Numa extensa pesquisa, os cientistas do EMBL testaram mais de 10.000 combinações de medicamentos contra algumas das principais bactérias causadoras de doenças que carregam resistência antimicrobiana e causam a morte. A resistência antimicrobiana, na qual os patógenos resistem ao tratamento com antibióticos, é um desafio urgente para a saúde global. Um estudo de 2022 mostrou que quase 5 milhões de mortes em 2019 estavam relacionadas com bactérias resistentes aos antibióticos, e mais de 1 milhão destas mortes foram causadas diretamente pela resistência aos antibióticos.
Num novo estudo, investigadores do grupo Typas do Laboratório EMBL em Heidelberg analisaram sistematicamente a eficácia de mais de 10.000 combinações de medicamentos contra bactérias comuns multirresistentes.
“Anteriormente, foram estudadas combinações específicas de medicamentos, especialmente aquelas comumente prescritas na clínica”, disse Elisabetta Cacace, primeira autora do estudo e ex-aluna de doutorado do grupo de Typas. “No entanto, faltou-nos uma compreensão sistemática de como as combinações de diferentes classes de antibióticos, ou combinações de antibióticos com medicamentos não antibióticos, afetam a fisiologia bacteriana, especialmente sem considerar o hospedeiro”.
Ezoic Cacace é MD e atualmente pós-doutorado na ETH Zürich. Durante sua passagem pelo grupo Typas, especializado no desenvolvimento de métodos de alto rendimento para estudar interações bacterianas (com o meio ambiente ou outras espécies) e fisiologia.
Diferentes antibióticos têm como alvo diferentes estruturas celulares ou processos dentro das bactérias. Podem actuar sinergicamente, o que significa que a sua actividade combinada é superior à de cada fármaco actuando isoladamente, mas também podem ser mutuamente antagónicos, caso em que a presença de um dificulta a actividade do outro. Este antagonismo poderia ser usado para mitigar os danos colaterais dos antibióticos à microbiota intestinal.
Num estudo anterior, investigadores do grupo de Typas analisaram combinações de medicamentos que têm como alvo bactérias Gram-negativas, um grupo que inclui muitos agentes patogénicos mortais resistentes a antimicrobianos, como E. coli, Salmonella Enteritidis e Pseudomonas aeruginosa. No entanto, muitas bactérias antibacterianas mortais também são Gram-positivas, incluindo o Staphylococcus aureus, cuja variante resistente à meticilina (MRSA) mata centenas de milhares de pessoas todos os anos. A estrutura da parede celular dessas bactérias é diferente daquela das bactérias Gram-negativas, o que afeta a atividade e a eficácia do medicamento.
No estudo atual, a equipe usou um dispositivo robótico avançado para estudar simultaneamente os efeitos de centenas de combinações de doses diferentes de medicamentos antibióticos e não antibióticos em três bactérias Gram-positivas representativas - Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae. Além de mais de 8.000 combinações de 65 antibióticos diferentes em todas as categorias principais, os pesquisadores também analisaram mais de 2.500 combinações de antibióticos com medicamentos não antibióticos.
Usando esta estratégia, a equipe descobriu mais de mil interações, incluindo sinergia e antagonismo. Esses efeitos são altamente específicos da espécie e até mesmo específicos da cepa, distintos das interações encontradas anteriormente em estudos de bactérias Gram-negativas. Eles também validaram alguns desses resultados in vivo, infectando larvas de mariposas com o patógeno e testando a capacidade de combinações específicas de medicamentos para ajudar na recuperação.
Os pesquisadores disponibilizaram publicamente seu banco de dados completo de interações para outros cientistas visualizarem, explorarem e usarem para encontrar novas sinergias e antagonismos.
"Achamos que a escala deste estudo o torna único. É um conjunto de dados tão rico que acredito que fornecerá material para todos os tipos de hipóteses por muitos anos", disse Kakas. “Também acho isso interessante do ponto de vista da biologia de sistemas, porque estamos vendo interações entre medicamentos que têm como alvo certos processos celulares que não eram conhecidos antes”.
“Vivemos numa era em que são urgentemente necessárias novas estratégias para combater a resistência antimicrobiana, e o desenvolvimento de novos antibióticos é tecnicamente desafiante, dispendioso e demorado”, disse Nassos Typas, líder do grupo EMBL e autor sénior do estudo. “O tipo de análise sistemática da interação medicamentosa que realizamos neste estudo abre caminho para soluções e tratamentos alternativos para infecções bacterianas”.