Os canais iônicos são críticos na saúde e na doença, tornando-os alvos importantes para o desenvolvimento de medicamentos. No entanto, direcionar seletivamente canais iônicos específicos continua sendo um desafio significativo. Pesquisadores da Weill Cornell Medicine e da RMIT University, na Austrália, descobriram aberturas laterais únicas em um tipo de canal iônico, o canal BK. Essas aberturas permitem que as moléculas do medicamento entrem seletivamente no canal. Um artigo publicado recentemente na Nature Chemical Biology detalha a descoberta.
Aprenda sobre canais iônicos e canais BK
Os canais iônicos são estruturas semelhantes a túneis embutidas nas membranas celulares que controlam o movimento de moléculas carregadas para dentro e para fora das células e são necessárias para muitos processos biológicos. Por exemplo, os canais BK orientam o fluxo de íons de potássio, e mutações genéticas nesses canais têm sido associadas a problemas em múltiplos sistemas orgânicos.
"Descobrir o local no qual uma pequena molécula pode entrar seletivamente neste importante canal iônico é um avanço emocionante", disse a coautora do estudo Crina Nimigean, Ph.D., professora de fisiologia e biofísica da anestesiologia no Weill Cornell Medical College.
Outro co-autor sênior do estudo é o Dr. Toby Allen, professor da Universidade RMIT em Melbourne, Austrália. O primeiro autor, Dr. Fan Chen, foi associado de pós-doutorado no Laboratório Nimigan do Departamento de Anestesiologia durante o estudo.
Explore a estrutura do canal BK
Nimigan e sua equipe têm explorado a estrutura e a função dos canais BK, tanto diretamente quanto por meio de experimentos com versões bacterianas do MthK, que são mais fáceis de estudar em laboratório. Recentemente, observaram que uma série de compostos bloqueadores de MthK e BK - não adequados como medicamentos, mas úteis como ferramentas de laboratório - podiam entrar e bloquear eficazmente os canais de MthK, ou "poros", mesmo quando a imagem estrutural mostrava que a entrada do poro estava completamente fechada.
"Como esses compostos não podem entrar diretamente no poro nesse estado fechado, queríamos saber como eles faziam isso", disse o Dr. Nimigan. "Para resolver esse quebra-cabeça, os pesquisadores recorreram a métodos de imagem estrutural, experimentos com MthK normal e mutante e modelagem computacional da interação entre compostos bloqueadores de canais e canais iônicos MthK no laboratório do Dr. Allen."
Eles descobriram que quando o MthK está em um estado fechado, grandes aberturas aparecem em ambos os lados de sua estrutura, através das quais os compostos bloqueadores do MthK podem entrar no poro condutor de íons. Essas aberturas estão localizadas dentro da membrana celular, portanto, os compostos bloqueadores de MthK devem primeiro percorrer uma curta distância na membrana celular para alcançar essas aberturas.
Os pesquisadores também observaram a partir de dados estruturais existentes que existem aberturas laterais ou “cercas” no canal BK semelhantes ao canal MthK.
Potencial para desenvolvimento seletivo de medicamentos
Os cientistas acreditam que os medicamentos que bloqueiam ou ativam os canais BK podem ajudar a tratar doenças como epilepsia e hipertensão. No entanto, atualmente não existem medicamentos moduladores seletivos do canal BK, em parte porque pouco se sabe sobre como as alterações na estrutura do canal BK se relacionam com a função do canal. Outro problema é que os medicamentos que afetam os canais BK também podem interagir com outros canais iônicos porque muitas vezes têm como alvo a entrada dos canais condutores de potássio, ou "poros", que não são muito diferentes dos poros de outros tipos de canais iônicos. Essa interação indiscriminada pode causar estragos no corpo.
"Esses poros são exclusivos dos canais do tipo BK, sugerindo que futuros medicamentos direcionados a esses locais poderiam funcionar como bloqueadores ou ativadores seletivos dos canais BK", disse o Dr. Nimigan.
Ela e sua equipe estão planejando experimentos de acompanhamento em canais BK e esperam usar suas descobertas para descobrir compostos moduladores seletivos de canais BK que poderiam ser transformados em medicamentos.
Referência Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen e Crina M. Nimigean publicaram o artigo em "Nature - Chemical Biology" em 31 de agosto de 2023: "Canal de potássio controlado por cálcio bloqueia fenestrações voltadas para a membrana".
DOI:10.1038/s41589-023-01406-2
Fonte compilada: ScitechDaily