Os pesquisadores descobriram que a adição de uma forma excitável da proteína Rac2 aos macrófagos, as células imunológicas que englobam os patógenos, fez com que os macrófagos engolissem as células T. A nova tecnologia tem potencial para melhorar a eficácia de um tratamento emergente contra o câncer.

A proteína Rac tem uma longa história. Esta proteína é bem conservada durante a evolução e acredita-se que esteja presente nas primeiras células nucleadas. Apesar da idade, os cientistas continuam a desvendar os seus mistérios. Num novo estudo, investigadores da Universidade da Califórnia, Santa Bárbara (UCSB) descobriram mais sobre como funcionam as proteínas Rac e como podem potencialmente melhorar os tratamentos contra o cancro.

O genoma humano codifica três proteínas Rac. Rac1 é amplamente expresso, Rac2 é expresso principalmente em células que produzem componentes sanguíneos (células hematopoiéticas) e Rac3 é expresso principalmente em tecido cerebral. Já em 1996, investigadores que estudavam moscas da fruta descobriram que estas proteínas desempenham um papel importante no movimento celular, e que uma forma hiperactiva de Rac1, expressa em apenas algumas células na câmara do ovo da mosca, destruiu todo o tecido.

“A expressão deste Rac ativo em apenas seis a oito células matou um tecido inteiro composto por cerca de 900 células”, disse Abhinava Mishra, primeiro autor do estudo.

Este é o resultado da pesquisa alcançada por pesquisadores na década de 1990. Foi apenas há alguns anos que a investigação começou a sugerir que a fagocitose poderia ser responsável por esta destruição tecidual.

Em 2019, um estudo publicado na revista Blood relatou que três pessoas não aparentadas com infecções recorrentes e deficiências graves em células T, glóbulos brancos especializados e essenciais para o sistema imunológico, tinham todas a mesma mutação que superativou Rac2. O estudo também observou que muitos pacientes apresentavam neutrófilos (células que capturam e ingerem microrganismos invasores) aumentados, sugerindo que estavam consumindo grandes quantidades de material celular.

Depois de ler o estudo, Denise Montell, que participou do estudo de 1996 e é a autora correspondente deste estudo, questionou se o desaparecimento das células T era devido à fagocitose das células T por células imunes inatas ativas em Rac2, como foi o caso no estudo da Drosophila. Assim, Monteil e outros pesquisadores recorreram aos macrófagos, as contrapartes vorazes dos neutrófilos. Os pesquisadores cultivaram macrófagos humanos com e sem Rac2 hiperativo ao lado de células T e descobriram que macrófagos com Rac hiperativo engoliram mais células, confirmando sua hipótese.

Os pesquisadores então cultivaram as células-tronco da medula óssea em macrófagos usando amostras de medula óssea de camundongos com a mesma mutação de reforço de Rac2 que os pacientes do estudo de 2019. Os pesquisadores realizaram experimentos semelhantes, mas desta vez misturaram macrófagos e células T com células que apresentavam a mutação Rac2 e células sem a mutação Rac2. Eles descobriram que não apenas os macrófagos com Rac ativo esgotaram significativamente mais células T, mas as células T com Rac2 ativo também tinham maior probabilidade de serem esgotadas, independentemente de terem ou não mutações.

Em seguida, cultivaram macrófagos com Rac2 ativo da medula óssea de camundongos normais e mutantes. Os macrófagos de cada grupo de camundongos expressaram um pseudorreceptor ou receptor de antígeno quimérico (CAR) projetado para atingir as células B, outro tipo de célula imunológica. Eles descobriram que os macrófagos com pseudorreceptores não comiam tantas células B; no entanto, os macrófagos com Rac e CAR hiperativos comeram duas vezes mais células B do que o grupo de macrófagos apenas com CAR. O Rac2 ativado também parece aumentar o número dos chamados “superpredadores” – macrófagos vorazes – que comem e matam múltiplas células cancerígenas.

“Se você adicionar Rac ativo, mas não tiver o receptor certo, não poderá fazer nada”, disse Montel.

CAR-T é um tipo de imunoterapia contra o câncer atualmente usada para tratar o câncer. Ele usa as células T do próprio paciente e as modifica, adicionando CAR para ajudar as células a se ligarem a antígenos específicos de células cancerígenas, direcionando assim as células para atacar as células cancerígenas. Esta terapia é muito eficaz contra alguns tipos de cancro, tais como leucemias e linfomas, mas alguns cancros tumorais sólidos não respondem a esta terapia. CAR-M, um novo tipo de terapia CAR-T que depende de macrófagos em vez de células T, foi recentemente utilizado em ensaios clínicos e é considerado seguro até agora. No entanto, uma limitação do CAR-M é que os macrófagos CAR tendem a "roer" as células em vez dos fagócitos. Portanto, aumentar a fagocitose de células-alvo inteiras é um objetivo importante.

Os pesquisadores estão interessados ​​em usar macrófagos CAR aprimorados com Rac (que eles chamam de “RaceCAR-M” na patente fornecida) para aumentar a eficácia da terapia CAR-M.

Eles também planejam continuar a pesquisa investigando se a nova técnica que provaram ser eficaz em laboratório pode ser aplicada a novas coleções de células imunológicas humanas e modelos animais de câncer. Eles também estão explorando como o Rac2 funciona no nível molecular.

“Encontramos esse mistério de 25 anos nas moscas da fruta e o resolvemos”, disse Montel. "Isso nos ajudou a resolver o mistério da deficiência imunológica humana. Em seguida, usamos esse conhecimento para aprimorar uma potencial imunoterapia contra o câncer. Foi apenas um mistério após o outro, e a sorte acabou sendo a resposta para cada um deles."

A pesquisa foi publicada no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).