Resumo:
À medida que envelhecemos, as células senescentes continuarão a acumular-se no corpo humano. Estas células, muitas vezes chamadas de “células zumbis”, pararam de se dividir, mas permanecem metabolicamente ativas e continuam a liberar moléculas inflamatórias, contribuindo para a inflamação crônica associada à fragilidade, doenças cardiovasculares, câncer, doenças neurodegenerativas e outras doenças relacionadas ao envelhecimento.
Um novo estudo conduzido pela Clínica Mayo em colaboração com o Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute descobriu um mecanismo até então desconhecido que explica como as células senescentes mudam os genes inflamatórios para um estado altamente ativo. As descobertas mostram que as mitocôndrias disfuncionais interagem com mecanismos epigenéticos que regulam a atividade genética, o que pode fornecer novas formas de reduzir a inflamação prejudicial sem limpar diretamente as células senescentes.
Este estudo foi publicado na revista Nature e é baseado em muitos anos de pesquisa na comunidade acadêmica. Pesquisas anteriores concentraram-se no fenótipo secretor associado à senescência, um conjunto de moléculas inflamatórias liberadas por células senescentes.
João Passos, autor sênior do estudo e pesquisador da Clínica Mayo, disse que há muitos anos campos relacionados vêm trabalhando para eliminar células senescentes e adotaram uma abordagem diferente: em vez de matar essas células, eles deveriam estudar se elas conseguem desligar o mecanismo inflamatório que as torna prejudiciais.
O laboratório Pazos descobriu anteriormente que mitocôndrias danificadas vazam DNA e RNA mitocondriais para o interior da célula. Essas moléculas genéticas “perdidas” podem ativar vias imunológicas que promovem a inflamação. Novas pesquisas mostram que esse alarme inflamatório é apenas parte do processo.
A equipe de pesquisa descobriu que os sinais inflamatórios por si só não são suficientes para ativar totalmente os genes relevantes, disse a Dra. Helen Martini, primeira autora do estudo e pesquisadora da Clínica Mayo. Estas células também requerem sinais metabólicos das mitocôndrias, mudando a forma como os genes inflamatórios são ativados.
Este sinal adicional envolve acetil-CoA. Acetil-CoA é uma molécula produzida pelo metabolismo mitocondrial. Os investigadores descobriram que as células senescentes produzem mais acetil-CoA, apoiando modificações epigenéticas, que são alterações químicas que influenciam se os genes estão activos sem alterar a sequência básica do ADN.
Essas modificações tornam os genes inflamatórios mais acessíveis ao maquinário molecular responsável pela leitura dos genes nas células, aumentando assim a expressão de genes relacionados. Em outras palavras, o processo é dividido em duas partes: o vazamento de DNA e RNA mitocondrial é responsável por desencadear sinais inflamatórios, enquanto o metabolismo mitocondrial fornece uma “permissão” em nível molecular para que os genes inflamatórios sejam finalmente totalmente ativados.
Dr. Martini disse que este é um caminho completamente novo. A equipe de pesquisa descobriu que as mitocôndrias disfuncionais podem promover a inflamação, controlando os interruptores epigenéticos que ativam os genes inflamatórios.
Os pesquisadores também identificaram um possível ponto de intervenção terapêutica. Eles concentraram sua atenção no SLC25A1. Este é um transportador mitocondrial de citrato que está envolvido no fornecimento das substâncias necessárias para a produção de acetil-CoA, que é uma base importante para as alterações epigenéticas acima mencionadas.
Quando os investigadores bloquearam o SLC25A1, menos acetil-CoA estava disponível nas células e a activação de genes inflamatórios diminuiu, embora o sinal imuno-inflamatório inicial tenha permanecido. Esta descoberta revela um nódulo de controle anteriormente não reconhecido no processo inflamatório, sugerindo que o direcionamento dessa via pode promover um processo de envelhecimento mais saudável no futuro, sem destruir as células senescentes.
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