Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em São Francisco, descobriram que as pessoas que não desenvolvem sintomas após serem infectadas com o vírus COVID-19 geralmente carregam a mutação genética HLA-B*15:01. Esta mutação genética permite que as pessoas desenvolvam uma resposta imunológica mais eficaz ao vírus. As descobertas, de um estudo envolvendo o Programa Nacional de Doadores de Medula Óssea dos EUA, lançam luz sobre a base genética da COVID-19 assintomática e fornecem novas abordagens potenciais para o desenvolvimento de vacinas e medicamentos.
Os cientistas descobriram uma variante genética – HLA-B*15:01 – associada a casos assintomáticos de COVID-19, abrindo caminhos potenciais para novos tratamentos e vacinas.
As pessoas que contraem a COVID-19, mas nunca desenvolvem sintomas – os chamados “superevitadores” – podem ter um ás genético na manga. Eles têm duas vezes mais probabilidade do que aqueles com sintomas de serem portadores de uma variante genética específica que os ajuda a combater o vírus, de acordo com um novo estudo liderado por pesquisadores da UCSF.
O artigo, publicado recentemente na revista Nature, é o primeiro a demonstrar a base genética do SARS-CoV-2 assintomático. Esta pesquisa ajuda a desvendar o mistério de por que algumas pessoas são infectadas com COVID-19 sem ficarem doentes.
O papel da variação do gene HLA
O segredo está nos antígenos leucocitários humanos (HLA), marcadores proteicos que sinalizam o sistema imunológico. Uma mutação num gene que codifica o HLA parece ajudar as células T que matam o vírus a reconhecer o SARS-CoV-2 e a lançar um ataque relâmpago. As células T de algumas pessoas com o gene mutado podem reconhecer o novo coronavírus mesmo que nunca tenham sido expostas a ele antes, graças à sua semelhança com os vírus da constipação sazonal que já conhecem. A descoberta abre novos alvos para medicamentos e vacinas.
O peptídeo NQK-Q8 (cor clara) é uma proteína spike do SARS-CoV-2 que o vírus usa para entrar nas células e se liga ao sulco HLA-B*15:01 (laranja). A ilustração é baseada na estrutura cristalina do HLA-B*15:01 em complexo com o peptídeo derivado da espícula viral do SARS-CoV-2 NQKLIANQF publicado por Augusto et al. em 2023 (entrada do APO-8ELH) (Natureza). Crédito da foto: André Luiz Lourenço
“Se você tem um exército que pode identificar o inimigo desde o início, isso é uma enorme vantagem”, explicou a Dra. Jill Hollenbach, pesquisadora principal do estudo e membro do Instituto Weill de Neurociências da UCSF e professora de neurologia, epidemiologia e bioestatística. "É como ter soldados prontos para a batalha. Eles já sabem o que procurar. Eles sabem que esses são os bandidos."
Prevalência e impacto das mutações HLA-B*15:01
A mutação HLA-B*15:01 é muito comum, com cerca de 10% das pessoas na população do estudo sendo portadoras dela. Não impede que o vírus infecte as células, mas evita que as pessoas apresentem quaisquer sintomas. Isso pode incluir coriza ou até mesmo dor de garganta quase imperceptível.
Os investigadores da UCSF descobriram que 20% da população do estudo que permaneceu assintomática após a infecção era portadora de pelo menos uma cópia da variante HLA-B*15:01, em comparação com apenas 9% daqueles que relataram sintomas. Pessoas com duas cópias da variante tinham muito mais probabilidade de evitar adoecer, mais de oito vezes mais probabilidade do que os portadores.
Os investigadores há muito que suspeitavam do envolvimento do HLA e, felizmente, o registo nacional continha os dados que procuravam. O Programa Nacional de Doadores de Medula Óssea/BeTheMatch é o maior registro de doadores voluntários do tipo HLA nos Estados Unidos, conectando doadores a pessoas que necessitam de transplantes de medula óssea.
Mas ainda precisam de saber até que ponto os doadores resistem à COVID-19. Então, eles recorreram a um aplicativo móvel chamado COVID-19 Citizen Science Research, desenvolvido pela Universidade da Califórnia, em São Francisco. Eles inscreveram quase 30 mil pessoas que também estavam no registro de medula óssea e as acompanharam durante o primeiro ano da pandemia. Na altura, ainda não estava disponível uma vacina e muitas pessoas fizeram testes de rotina à COVID devido a requisitos de trabalho ou em situações em que poderiam ter sido expostas.
"Não pretendíamos estudar genética, mas estamos satisfeitos em ver que nossa colaboração multidisciplinar com o Dr. Hollenbach e o Programa Nacional de Doadores de Medula Óssea resultou neste resultado", disse Mark Pletcher, MD, MPH, professor de epidemiologia e bioestatística na UCSF.
Limitações e descobertas da amostra
A população primária do estudo foi limitada àqueles que se autoidentificaram como brancos porque não havia pessoas suficientes de outros grupos étnicos e raciais entre os entrevistados finais do estudo para análise.
Os investigadores identificaram 1.428 dadores não vacinados que tiveram resultados positivos entre fevereiro de 2020 e o final de abril de 2021, antes de as vacinas estarem amplamente disponíveis e os resultados dos testes demorarem muitos dias a serem divulgados.
Destes, 136 não apresentaram sintomas durante pelo menos duas semanas antes ou depois do teste positivo. Apenas uma variante HLA - HLA-B*15:01 - foi fortemente associada à infecção assintomática por COVID-19, e isto foi confirmado em duas coortes independentes. Os factores de risco para infecção grave por COVID-19, como idade avançada, excesso de peso e condições médicas crónicas, como diabetes, não parecem estar associados à infecção assintomática.
"Estamos honrados em colaborar em pesquisas que têm o potencial de alavancar o investimento público de longo prazo para construir um registro nacional para ajudar a tratar doenças e melhorar nossa capacidade de evitar futuras epidemias", disse Martin Maiers, vice-presidente de pesquisa do Programa Nacional de Doadores de Medula Óssea/BeTheMatch.
Compreendendo a resposta imunológica
Para entender como o HLA-B15 elimina vírus, a equipe de Hollenbach colaborou com pesquisadores da Universidade La Trobe, na Austrália. Eles investigaram o conceito de memória das células T, ou como o sistema imunológico se lembra de infecções anteriores.
Os investigadores analisaram células T de pessoas que eram portadoras do HLA-B15, mas nunca tinham sido expostas ao vírus SARS-CoV-2, e descobriram que as células ainda respondiam a uma parte do novo coronavírus chamada peptídeo NQK-Q8. Eles concluíram que as células T em pessoas expostas a alguns coronavírus sazonais (que possuem um peptídeo muito semelhante chamado NQK-A8) foram capazes de reconhecer rapidamente o vírus SARS-CoV-2 e montar uma resposta imunológica mais rápida e eficaz.
Stephanie Gras, professora e diretora de laboratório da Universidade La Trobe, disse: “Ao estudar as suas respostas imunitárias, isto pode permitir-nos identificar novas formas de promover a proteção imunitária contra o SARS-CoV-2, que poderão ser utilizadas no desenvolvimento de futuras vacinas ou medicamentos”.