Os medicamentos inovadores da China obtiveram outro sucesso na sua “globalização”. Em 13 de novembro, horário local dos Estados Unidos, a Legend Biotech (LEGN.US) anunciou que sua subsidiária integral Legend Biotech Ireland Ltd. e a gigante farmacêutica suíça Novartis (NVS.US) firmaram um acordo sobre a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) que visa especificamente o DLL3. A França assinou um acordo de licença global exclusivo que concede à Novartis os direitos globais exclusivos para desenvolver, fabricar e comercializar terapias celulares, incluindo a terapia autóloga CAR-T LB2102 (NCT05680922), e a Novartis Antigens usará sua plataforma T-Charge para sua produção.
Pelo acordo, a Legend receberá um pagamento adiantado de US$ 100 milhões e será elegível para receber até US$ 1,01 bilhão em pagamentos clínicos, regulatórios e comerciais e royalties escalonados, elevando o valor total da transação para US$ 1,11 bilhão.
Nos termos do contrato de licença, a Legend conduzirá os ensaios clínicos de Fase I do LB2102 nos Estados Unidos e a Novartis conduzirá todos os demais desenvolvimentos dos produtos licenciados.
O pedido de novo medicamento experimental (IND) para LB2102 foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2022 para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso e câncer neuroendócrino de células grandes. Em 2023, o FDA dos EUA concedeu a este produto a designação de “Medicamento Órfão”.
CAR-T é um novo tipo de terapia direcionada de precisão. Isso significa que depois que as células T são extraídas do paciente, a tecnologia de engenharia genética é usada in vitro para transferir um vírus contendo um receptor de antígeno quimérico que reconhece tumores e ativa células T em células T através de um vetor, transformando-as em células CAR-T. Após a amplificação, eles são reintroduzidos no corpo do paciente para identificar com eficiência e rapidez e matar com precisão as células doentes, atingindo assim o objetivo de tratar a doença e restaurar a saúde do paciente.
Em 2008, o Instituto de Oncologia Fred Hutchison utilizou pela primeira vez células CAR-T para tratar o linfoma de células B, comprovando a segurança deste método. Em pouco mais de dez anos, esta terapia altamente personalizada e precisa tornou-se rapidamente uma terapia estrela no mundo do tratamento do cancro.
Em 2017, o Kymriah da Novartis tornou-se a primeira terapia com células CAR-T aprovada para comercialização. Desde então, a comercialização da terapia com células CAR-T acelerou. Até o momento, existem até 10 terapias com células CAR-T aprovadas em todo o mundo. No final de fevereiro de 2022, Carvykti (cilta-cel), o primeiro produto da Legend Biotech e da Johnson & Johnson (JNJ.US), foi aprovado para comercialização pela FDA dos EUA, tornando-se um evento marcante para os medicamentos inovadores da China "irem para o exterior".
A Frost & Sullivan prevê que, em termos de valor de vendas, o mercado global de CAR-T cresceu rapidamente de US$ 10 milhões em 2017 para US$ 1,1 bilhão em 2020, e o valor global de vendas do mercado de terapia celular CAR-T deverá atingir US$ 21,8 bilhões em 2030.
No entanto, à medida que a concorrência se intensifica, o panorama da indústria CAR-T também está a mudar silenciosamente.
A tendência de vendas dos primeiros Kymriah no mercado diminuiu. Os dados do relatório financeiro mostram que em 2022, Kymriah obteve receitas de 536 milhões de dólares, uma diminuição anual de 9%; nos primeiros três trimestres de 2023, a receita de vendas da Kymriah atingiu US$ 388 milhões, o que também foi um ligeiro declínio em comparação com US$ 397 milhões no mesmo período de 2022.
Atualmente, a terapia celular CAR-T com as maiores vendas no mundo é a Yescarta da Gilead (GILD.US), com vendas nos três primeiros trimestres deste ano atingindo US$ 1,13 bilhão.
Como estrela em ascensão na pista CAR-T, as vendas da Carvykti também estão aumentando rapidamente. Segundo dados divulgados pela sócia Johnson & Johnson, as vendas acumuladas da Carvykti nos três primeiros trimestres deste ano atingiram 341 milhões de dólares.
Para voltar a ganhar vantagem na próxima fase das classificações da indústria, a Novartis está a intensificar os seus esforços para aprofundar o layout de investigação e desenvolvimento do CAR-T. A introdução da terapia com células CAR-T direcionada ao DLL3 não é a primeira vez que a Legend Biotech coopera com a Novartis.
Em abril de 2023, a Legend Biotech anunciou que havia assinado acordos com a Johnson & Johnson e a Novartis sobre transferência de tecnologia de produtos CAR-T, produção e serviços de fornecimento clínico, e continuará a aumentar a produção de CAR-T. De acordo com o acordo, a Legend Biotech e a Johnson & Johnson iniciarão as atividades de transferência de tecnologia necessárias com a Novartis para permitir que a Novartis implemente o processo de produção da Carvykti.
A plataforma T-charge mencionada acima é a pedra angular da próxima fase de layout da Novartis no campo CAR-T.
Na 63ª Sociedade Americana de Hematologia (ASH) em 2021, a plataforma T-charge fez sua estreia. A Novartis também anunciou os primeiros resultados dos ensaios clínicos de Fase 1 de duas terapias com células CAR-T desenvolvidas com base nesta plataforma, nomeadamente YTB323 (anti-CD19) e PHE885 (anti-BCMA).
Legend Biotech disse ao Times Finance que a plataforma Novartis T-Charge é uma plataforma de produção de terapia celular CAR-T de próxima geração projetada para manter o caule das células T e promover a expansão das células CAR-T no corpo. A plataforma T-Charge foi projetada para reduzir a necessidade de cultura prolongada in vitro, permitindo que as células T tenham maior potencial proliferativo e reduzam as células T esgotadas.
O ciclo tradicional de preparação de células CAR-T leva de 2 a 4 semanas, mas a plataforma T-Charge pode completar a produção de células CAR-T em menos de 2 dias, que podem sofrer proliferação substancial após a infusão no paciente. Além disso, a dose de infusão necessária para produtos de células CAR-T desenvolvidos através da plataforma T-Charge é de apenas 1/10~1/50 dos produtos de células CAR-T existentes.
Depois que a cooperação com a Novartis for alcançada, o LB2102 será a primeira vez que a Novartis aplicará a plataforma T-Charge a um candidato à terapia celular direcionado a tumores sólidos.
Atualmente, as indicações aprovadas para terapia com células CAR-T são principalmente tumores hematológicos. Uma pessoa envolvida na pesquisa e desenvolvimento de terapia com células imunológicas apontou certa vez ao Times Finance que os tumores sólidos são altamente densos, possuem microambientes complexos e existem muitos tipos de tumores sólidos e alta heterogeneidade de expressão alvo, o que trouxe desafios à aplicação do CAR-T em tumores sólidos.
DLL3 é um membro da família de ligantes da via Notch, desempenha um papel fundamental na sinalização Notch e é altamente expresso no câncer de pulmão de pequenas células. Os dados de Yaorongyun mostram que existem atualmente 17 medicamentos em desenvolvimento visando o DLL3 em todo o mundo, incluindo anticorpos mono/duplos, ADCs e CAR-T.
O câncer de pulmão de pequenas células é responsável por cerca de 15% a 20% dos cânceres de pulmão. É caracterizada pelo rápido crescimento do tumor, e apenas cerca de 1/3 dos pacientes estão no estágio localizado quando diagnosticados, e 2/3 dos pacientes estão no estágio extenso. O tempo médio de sobrevivência de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado é de aproximadamente 16 a 22 meses, enquanto o de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso é de apenas 10 meses após o tratamento.
Guowei Fang, diretor científico e chefe de desenvolvimento de negócios da Legend Biotech, disse: "Acreditamos que o LB2102 tem um design CAR inovador e um mecanismo de armadura que pode aumentar sua atividade antitumoral. Evidências pré-clínicas sugerem que o CAR-T autólogo pode ser uma opção de tratamento diferenciada para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células. O design candidato exclusivo do LB2102, combinado com a plataforma T-Charge, tem o potencial de trazer benefícios transformadores para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células".