Os pesquisadores obtiveram novos insights sobre um RNA circular amplamente negligenciado nas células cerebrais e o papel fundamental que ele desempenha em doenças como Alzheimer e Parkinson. Além de fornecer informações valiosas sobre os mecanismos moleculares dessas doenças, suas descobertas abrem portas para o desenvolvimento de testes diagnósticos e tratamentos.
Ao contrário do RNA linear, o RNA circular (circRNA) possui uma estrutura de circuito fechado sem extremidades livres. Os cientistas há muito que rejeitam os ácidos ribonucléicos circulares (circRNAs) como tendo pouco impacto, e só recentemente foram estudados em profundidade, particularmente pelo seu papel na saúde do cérebro.
Num novo estudo, investigadores do Brigham and Women's Hospital em Boston identificaram e catalogaram estes misteriosos circRNAs e descobriram que estão associados a propriedades das células cerebrais e às doenças neurodegenerativas Alzheimer e Parkinson.
Clemens Scherzer, autor correspondente do estudo, disse: "O RNA circular tem sido considerado lixo há muito tempo, mas acreditamos que ele desempenha um papel importante na programação das células cerebrais humanas e das sinapses. Descobrimos que esses RNAs circulares são produzidos em grandes quantidades nas células cerebrais, incluindo aquelas associadas às doenças de Parkinson e Alzheimer."
Os pesquisadores coletaram células neuronais e não neuronais (para comparação) de 190 cérebros humanos post-mortem e usaram o sequenciamento total de RNA para mapear o código genético nos RNAs circulares das células.
Eles descobriram que 61% dos circRNAs sinápticos estavam associados a doenças cerebrais. Notavelmente, eles observaram 4.834 circRNAs personalizados de acordo com as propriedades celulares dos neurônios dopaminérgicos e neurônios piramidais e enriquecidos em vias sinápticas. Os neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo controlam o movimento, a emoção e a motivação, enquanto os neurônios piramidais no córtex temporal desempenham papéis importantes na memória e na linguagem.
“Surpreendentemente, são os RNAs circulares, e não os RNAs lineares produzidos por essas localizações genéticas, que determinam a identidade dos neurônios”, disse Dong Xianjun, primeiro autor do estudo. "A diversidade de RNA circular fornece informações específicas do tipo de célula que não podem ser explicadas pelos RNAs lineares correspondentes do mesmo gene."
Sabe-se que a degeneração da dopamina e dos neurônios piramidais desempenha um papel no desenvolvimento de doenças neurológicas. Depois de se aprofundarem, os pesquisadores descobriram que 29% dos genes relacionados à doença de Parkinson e 12% dos genes relacionados à doença de Alzheimer produziam circRNA. Eles descobriram que a expressão de um circRNA especial produzido pelo gene DNAJC6 da doença de Parkinson em neurônios dopaminérgicos foi reduzida antes do aparecimento dos sintomas.
Globalmente, eles descobriram que genes associados a diferentes estados de doença produzem circRNA. Os genes relacionados ao vício produzem preferencialmente circRNA em neurônios dopaminérgicos, os genes relacionados ao autismo produzem circRNA em neurônios piramidais e o câncer produz circRNA em células não neuronais.
Suas descobertas destacam o uso potencial de circRNAs. "Os circRNAs que ocorrem naturalmente têm o potencial de servir como biomarcadores para células cerebrais específicas, associadas aos estágios prodrômicos iniciais da doença", disse Scherzer. "Os RNAs circulares não são facilmente decompostos, o que os torna uma poderosa ferramenta de relatório e terapêutica. Eles podem ser reescritos sinteticamente e usados como futuros medicamentos de RNA digital."
A pesquisa atual ainda não compreende completamente como esta complexa maquinaria de RNA especifica a identidade neuronal e sináptica. Mais pesquisas são necessárias sobre como funcionam os circRNAs e os reguladores genéticos que governam seu comportamento.
No entanto, este estudo fornece a análise mais abrangente do RNA circulante nas células cerebrais humanas até o momento.
“A descoberta de RNAs circulares mudou a nossa compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes às doenças neurodegenerativas”, disse Dong. "Os RNAs circulares são mais duráveis que os RNAs lineares e têm potencial como terapia de RNA e biomarcadores de RNA."
A pesquisa foi publicada na revista Nature Communications.