Resumo:
Pela primeira vez, os cientistas obtiveram evidências moleculares definitivas da síndrome de Marfan em gatos domésticos. Pesquisadores da Escola de Medicina Veterinária da Universidade Cornell e do Instituto Baker de Saúde Animal descobriram que dois irmãos gatos chamados Gary e Shaggy desenvolveram características típicas da síndrome de Marfan ao mesmo tempo e, por meio de sequenciamento genético, confirmaram que a causa estava relacionada a anormalidades no gene FBN1. Acredita-se que o estudo, publicado na Scientific Reports em 19 de setembro, seja a primeira caracterização clínica e molecular completa da síndrome de Marfan em gatos domésticos.
Esses dois gatos apresentam características corporais diferentes dos gatos comuns desde que eram jovens. Eles tinham membros significativamente mais longos. À medida que envelheciam, os veterinários descobriram ainda que as lentes de ambos os olhos estavam deslocadas e as raízes da aorta dilatadas. A combinação de descobertas foi tão consistente com as características clássicas da síndrome de Marfan em humanos que os investigadores começaram a suspeitar que poderiam ter a doença genética, que nunca tinha sido claramente documentada em gatos antes.
A síndrome de Marfan é uma doença genética que afeta o tecido conjuntivo de todo o corpo. O tecido conjuntivo é amplamente encontrado em vasos sanguíneos, ossos, ligamentos, pele, olhos, etc., portanto a doença não afeta apenas um órgão. Em pacientes humanos, a síndrome de Marfan geralmente se manifesta como magreza anormal dos membros e dedos, luxação do cristalino do olho e dilatação da aorta. As lesões aórticas são particularmente dignas de atenção, pois em casos graves podem levar ao aneurisma da aorta ou até mesmo ser fatais.
Os pesquisadores então realizaram análises genéticas em Gary e Salsicha, na esperança de determinar se eles realmente sofriam da síndrome de Marfan, que é semelhante à dos humanos. O sequenciamento do genoma completo revelou que ambos os gatos carregavam duas cópias anormais do gene FBN1, uma de cada progenitor.
O gene FBN1 é responsável pela produção de uma proteína chamada fibrilina-1, que é um componente importante do tecido conjuntivo em humanos e animais. A fibrilina-1 está envolvida na formação e manutenção da estrutura da fibra elástica. Portanto, a anormalidade do FBN1 pode afetar vários sistemas, como ossos, olhos e vasos sanguíneos ao mesmo tempo.
Há outra coisa muito especial nesta descoberta. Em humanos, a síndrome de Marfan geralmente requer apenas uma cópia do gene FBN1 com uma variante patogênica para causar a doença, o que significa que é uma doença autossômica dominante. Mas Gary e Shaggy carregavam duas cópias anormais do FBN1 ao mesmo tempo.
De acordo com o mecanismo genético geral, se ambas as cópias do FBN1 apresentarem defeitos funcionais graves, isso pode, teoricamente, levar a doenças mais graves e até mesmo a dificuldades de sobrevivência até a idade adulta. Assim, os investigadores estudaram ainda mais como estes dois genes anormais afectaram a produção de fibrilina-1.
Verificou-se que esta mutação FBN1 não desligou completamente o gene, mas afetou o processo de splicing do RNA do gene. Especificamente, a mutação anormal está localizada na região de splicing próxima ao éxon 22 do gene FBN1, fazendo com que alguns transcritos de RNA pulem o éxon 22 durante o processamento.
Os pesquisadores usaram a tecnologia de sequenciamento Oxford Nanopore para analisar DNA complementar de gatos afetados e descobriram que aproximadamente 73% das transcrições tinham saltos no éxon 22. Isto danifica regiões estruturais importantes da fibrilina-1 e reduz a sua função normal.
Mas as transcrições restantes ainda puderam ser unidas da maneira normal, de modo que as células do gato não perderam completamente a capacidade de produzir fibrilina-1 normal. Os investigadores referem-se a esta situação como uma variante “pouco funcional” ou “parcialmente preservada”, o que significa que embora os dois gatos tenham duas cópias anormais a nível genético, ainda mantêm parte da função normal do FBN1 ao nível molecular real.
Os pesquisadores acreditam que isso provavelmente explica por que Gary e Salsicha conseguiram sobreviver até a idade adulta, apesar de carregarem duas cópias do FBN1 anormal. Se esta variante bloquear completamente a produção de fibrilina-1, a doença pode tornar-se mais grave.
Os pesquisadores também realizaram exames anatomopatológicos do tecido aórtico de um dos gatos e descobriram que as fibras elásticas da aorta estavam danificadas e quebradas. Esta alteração histológica é consistente com as alterações degenerativas na camada média da aorta devido à função prejudicada da fibrilina-1 na síndrome de Marfan humana, apoiando ainda mais o julgamento de que os dois gatos sofrem da síndrome de Marfan ao nível da estrutura do tecido.
Além disso, os investigadores não encontraram a mesma variante do FBN1 num grupo de controlo de mais de 1.000 gatos, aumentando ainda mais a credibilidade da associação entre a variante genética e as manifestações anormais dos dois gatos.
Este estudo foi liderado pela Escola de Medicina Veterinária da Universidade Cornell e pelo Instituto Baker de Saúde Animal, e foi concluído em colaboração com a Universidade de Ghent, na Bélgica, a Universidade da Pensilvânia e o Schwarzman Animal Medical Center, em Nova York. A equipe de pesquisa combinou exame clínico veterinário, análise de imagem e histopatológica e sequenciamento do genoma completo para confirmar as manifestações anormais e a base genética dos dois gatos em vários níveis.
Os pesquisadores dizem que a descoberta pode ajudar primeiro os veterinários a identificar casos semelhantes que podem surgir no futuro. Anteriormente, como nunca houve um caso claramente documentado de síndrome de Marfan em gatos, não havia uma estrutura diagnóstica madura para a síndrome de Marfan felina para consultar quando os veterinários descobriam sintomas como membros anormalmente longos, luxação do cristalino e dilatação da aorta.
Com a confirmação deste caso, os veterinários podem considerar testar o gene FBN1 se encontrarem uma combinação semelhante de sintomas no futuro, melhorando assim a precisão do diagnóstico. Os investigadores também acreditam que estas descobertas podem fornecer a base para o desenvolvimento de ferramentas de testes genéticos felinos no futuro.
Os casos desses dois gatos também têm certo valor de pesquisa médica comparativa. A síndrome de Marfan tem sido estudada em humanos há muito tempo, mas são incomuns casos em animais que ocorrem naturalmente e apresentam características altamente semelhantes às da doença humana. Portanto, Gary e Shaggy podem se tornar importantes modelos animais naturais para estudar a função do gene FBN1 e doenças do tecido conjuntivo.
O que é particularmente digno de nota é que os dois gatos portadores de duas cópias anormais do FBN1 ainda são capazes de sobreviver até à idade adulta, proporcionando aos cientistas novas oportunidades para estudar diferentes graus de declínio da função do FBN1. Os pesquisadores podem ainda observar até que ponto a função genética diminui antes que anormalidades em sistemas tão diversos como olhos, ossos e aorta comecem a aparecer.
Atualmente, esta pesquisa confirma principalmente as manifestações clínicas e os mecanismos genéticos da doença, e não significa que novos tratamentos para a síndrome de Marfan em gatos ou humanos possam ser desenvolvidos em conformidade. Os investigadores acreditam que ainda são necessários mais estudos de caso e experimentais no futuro para compreender melhor como as anomalias do FBN1 afectam o corpo do gato, e até que ponto existem semelhanças biológicas entre este caso felino e a síndrome de Marfan humana.
Para Gary e Salsicha, seus membros excepcionalmente longos eram inicialmente apenas uma peculiaridade cosmética, mas um exame mais aprofundado revelou uma doença genética envolvendo os olhos, a aorta e o tecido conjuntivo por todo o corpo. Este estudo não só confirmou pela primeira vez a síndrome de Marfan em gatos domésticos em nível molecular, mas também demonstrou que a combinação de observações clínicas de animais de estimação individuais e o sequenciamento genético moderno pode descobrir doenças genéticas que nunca haviam sido registradas antes nos campos da medicina e da medicina veterinária.
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