Resumo:
Em 26 de agosto, a Segunda Conferência Asiática de Xenotransplante foi concluída em Chengdu, Sichuan. Quase 150 especialistas e acadêmicos da China, dos Estados Unidos, da Coreia do Sul, do Japão e de outros países discutiram questões importantes como rejeição imunológica, edição genética e tradução clínica.
"Em termos de xenotransplante, a China deveria estar entre os primeiros do mundo."
Pan Dengke, copresidente da conferência e presidente da Chengdu Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd. (doravante denominada "Zhongke Aoge"), disse.
Em março deste ano, Dou Kefeng, um acadêmico da Academia Chinesa de Ciências, liderou uma equipe do Hospital Xijing da Universidade Médica da Força Aérea para realizar
a pesquisa sobre "Transplante de fígado de porco em humanos para quebrar as barreiras ao transplante de órgãos entre espécies", que foi selecionada como um dos "Dez Maiores Progressos na Ciência Chinesa" em 2025. Esta pesquisa alcançou um grande avanço clínico pela primeira vez no transplante de fígado de porco em humanos.
O acadêmico Dou Kefeng e o professor Tao Kaishan do Hospital Xijing realizaram a cirurgia.
Por trás destes grandes desenvolvimentos, existe uma realidade sombria - cerca de 300.000 pacientes com insuficiência hepática em fase terminal no meu país necessitam urgentemente de transplante de fígado todos os anos, mas apenas cerca de 10.000 pessoas esperam por uma fonte de fígado adequada; mais de 1,3 milhões de pacientes com doença renal necessitam de diálise e a grande maioria deles não será capaz de esperar por um rim compatível ao longo da vida.
O transplante xenogênico abre uma nova porta para resolver o problema da escassez de órgãos.
Construir gradualmente uma cadeia tecnológica completa
Xenotransplante refere-se à tecnologia médica de ponta de transplante de órgãos de animais em corpos humanos. Este caminho tem sido acompanhado por retrocessos contínuos desde o início.
As primeiras tentativas clínicas de xenotransplante datam do século passado.
Em 1964, o médico americano Keith transplantou um rim de chimpanzé para um paciente com insuficiência renal. O paciente voltou ao trabalho como professor após a operação, mas sobreviveu nove meses devido a um súbito desequilíbrio eletrolítico. Em 1984, o médico americano Bailey transplantou o coração de um babuíno em uma menina que sofria de doença cardíaca congênita. O bebê sofreu lesão miocárdica no 16º dia de pós-operatório, mas sobreviveu 21 dias. Em 1992, o médico americano Stazer tentou transplantar o fígado de um babuíno em um paciente com insuficiência hepática fulminante. O paciente sobreviveu por 70 dias e morreu de infecção composta.Naquela época, os cientistas depositaram suas esperanças nos chimpanzés, babuínos e outros primatas - eles são os parentes mais próximos dos humanos e têm as funções orgânicas mais próximas. No entanto, os sucessivos fracassos dos primeiros ensaios clínicos, juntamente com questões práticas como as controvérsias éticas dos primatas, a dificuldade na reprodução em grande escala e os riscos de doenças zoonóticas, tornaram este caminho cada vez mais estreito.
Pan Dengke está profundamente envolvido na área de xenotransplante de porcos doadores há mais de 20 anos. Ele disse aos repórteres: "Primatas e humanos são parentes muito próximos, mas há um alto risco de infecção cruzada de vírus endógenos. Esta é uma das razões pelas quais a comunidade acadêmica finalmente desistiu de chimpanzés e babuínos como doadores."
Porcos médicos no Centro de Criação de Porcos Doadores Médicos da DPF.
Posteriormente, os cientistas focaram nos porcos. Este animal, cujos órgãos têm tamanho próximo ao dos humanos, se reproduz rapidamente e tem baixo risco de transmissão de patógenos entre espécies, tornou-se reconhecido internacionalmente como a melhor fonte de órgãos xenogênicos.
Em 2002, nasceu o primeiro porco geneticamente modificado com antígeno heterólogo knockout (GTKO), e os cientistas finalmente encontraram a chave para superar a rejeição hiperaguda.
Mas os avanços tecnológicos não são iguais aos avanços clínicos.
Para transplantar com segurança órgãos de um porco geneticamente modificado para humanos, uma série de questões como rejeição imunológica, distúrbios de coagulação e infecção viral precisam ser respondidas.
As respostas a estas questões só podem ser abordadas gradualmente através de repetidas tentativas e erros em experiências com animais.A equipe de pesquisa científica do nosso país iniciou esforços árduos no final do século passado.
A equipe do professor Chen Gang do Instituto de Transplante de Órgãos do Hospital Tongji da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong esteve envolvida em pesquisas de xenotransplante já em 1999. Em 2019, a equipe contou com um novo tipo de porco geneticamente editado para reiniciar o experimento, mas por muito tempo não conseguiu romper o gargalo de um mês de sobrevivência dos rins transplantados. "Tivemos muitos fracassos." Chen Gang disse francamente. Foram as inúmeras falhas que permitiram à equipe identificar o ponto crucial – eles descobriram que os porcos domésticos criados convencionalmente geralmente carregam o citomegalovírus suíno. O vírus não causa sintomas nos porcos, mas uma vez que entra no corpo humano com o transplante de órgão, acelerará enormemente a reação de rejeição, assim como acender um fósforo ao lado de um barril de pólvora. Esta descoberta chave tornou-se a chave para quebrar o impasse. A equipe desenvolveu imediatamente porcos editados com genes negativos para citomegalovírus para bloquear o risco de infecção desde a fonte.
Em novembro de 2025, a equipe de Chen Gang anunciou que os rins de porco editados geneticamente funcionavam bem em macacos e sobreviveram por mais de um ano.
Equipe do Professor Chen Gang (primeiro da direita) do Instituto de Transplante de Órgãos do Hospital Tongji, Tongji Medical College, Universidade Huazhong de Ciência e Tecnologia.
Se o transplante renal ainda tem a diálise como "reserva" e os pacientes ainda podem contar com a diálise para manter suas vidas, mesmo que não possam esperar por uma fonte renal, então o transplante de fígado quase não tem recuo. "O fígado é responsável por centenas de funções como metabolismo, desintoxicação, síntese de proteínas e secreção biliar. É a merecida 'fábrica química' do corpo humano." Wang Lin, diretor do Departamento de Cirurgia Hepatobiliar, Pancreática e Baço do Hospital Xijing, explicou. Por isso, o transplante xenogênico de fígado é reconhecido como o "Santo Graal" no campo do transplante e também é uma dificuldade intransponível para pesquisadores de todo o mundo.
A equipe de Dou Kefeng decidiu enfrentar o desafio. Em maio de 2013, no Hospital Xijing, a equipe de Dou Kefeng, juntamente com o Instituto de Pesquisa em Pecuária de Pequim e o Instituto de Pesquisa Animal Experimental de Sichuan, transplantou parte do fígado de um porco transgênico GTKO em um macaco. Durante a operação, a equipe removeu o baço do macaco e colocou o fígado do porco no espaço vago da fossa do baço - este é o método original da equipe para transplante auxiliar de fígado da fossa do baço.
O sucesso desta operação abriu a primeira porta para o transplante xenogênico de fígado na Ásia.
Nos últimos quase dez anos desde então, Dou Kefeng liderou a equipe de um único órgão a múltiplos órgãos, do fígado ao coração, rim, córnea e ossos, praticando repetidamente e melhorando constantemente. Em março de 2024, eles alcançaram um marco histórico e transplantaram com sucesso o fígado de um porco editado com seis genes em um paciente com morte cerebral. Este fígado especial funcionou normalmente no corpo humano durante 10 dias, secretando bile e sintetizando proteínas sem qualquer rejeição imunológica óbvia.
Dos macacos aos humanos, esta etapa é de grande importância.Durante mais de dez anos,
as múltiplas equipas centrais do meu país trabalharam separadamente para se complementarem e construíram gradualmente uma cadeia completa de tecnologia de xenotransplante.
Da inovação cirúrgica à eliminação do vírus, da criação de doadores à transformação clínica, o puzzle do xenotransplante na China está a encaixar-se, peça por peça, e um quadro completo está a revelar-se lentamente.Ainda há um longo caminho a percorrer de “pode ser feito” a “útil”
Ao entrarmos em 2025, o ritmo dos avanços no xenotransplante na China acelerou significativamente. Atualmente, mais de 20 casos de transplante humano de grandes órgãos suínos foram concluídos em todo o mundo, envolvendo os quatro principais órgãos: coração, rim, fígado e pulmão. Os níveis de investigação da China e dos Estados Unidos estão entre os melhores do mundo.
Em março do ano passado, a equipe de Dou Kefeng transplantou um rim de porco geneticamente editado em um paciente de 69 anos com doença renal em estágio terminal – o primeiro transplante de rim xenogênico de doador vivo na Ásia e o quinto no mundo. Até novembro, o rim de porco foi removido após 261 dias de trabalho, estabelecendo um recorde para o segundo rim de porco mais longo do mundo a sobreviver no corpo humano. Este rim de porco não apenas “sobreviveu” em um corpo humano vivo, mas na verdade “funcionou”.
No mesmo ano, uma equipe do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Guangzhou transplantou o pulmão esquerdo de um porco em um paciente com morte cerebral. O pulmão transplantado manteve as funções de ventilação e troca gasosa por nove dias, o que foi o primeiro transplante de pulmão xenogênico do mundo.
Com avanços tecnológicos contínuos, um conjunto completo de caminhos tecnológicos de xenotransplante que atendem às necessidades clínicas do meu país está gradualmente se tornando claro.
No entanto, ainda há um longo caminho a percorrer de "pode ser feito" a "útil".
Essa distância se reflete em três problemas técnicos:
Rejeição imunológica, distúrbios de coagulação e infecção entre espécies. Qualquer passo é suficiente para fazer com que toda a operação falhe.
A rejeição imunológica é o primeiro obstáculo diante do xenotransplante.
O sistema imunológico humano é como um “exército” altamente alerta. Qualquer substância estranha será reconhecida como “intrusa” e atacada violentamente. Camadas de ataques imunológicos podem causar necrose completa dos órgãos transplantados em poucos minutos. Mesmo que os genes suínos com maior probabilidade de induzir rejeição grave sejam eliminados através da edição genética, ainda existe um grande número de antígenos desconhecidos que podem desencadear ataques imunológicos. No primeiro transplante de coração de porco com edição genética do mundo, em 2022, a rejeição mediada por anticorpos foi a principal causa da falência de órgãos.Os distúrbios de coagulação são o segundo obstáculo que deve ser superado.
Depois que os órgãos dos porcos entram no corpo humano, ocorrerão microangiopatia trombótica e coagulopatia de consumo, induzindo sangramento fatal ou trombose. Mesmo que os anticorpos anti-suínos naturalmente existentes no corpo humano sejam eliminados antecipadamente, a ocorrência de distúrbios de coagulação não pode ser completamente evitada.A infecção por vírus entre espécies é uma preocupação de segurança de longa data.
A comunidade de investigação científica teme que os retrovírus endógenos latentes no genoma do porco sejam "activados" após o transplante e depois transmitidos aos humanos. Existem actualmente dois métodos de resposta principais: um é examinar os porcos reprodutores que não transportam vírus activos para eliminar os riscos da fonte; the other is to directly inactivate virus fragments through gene editing technology to make them lose their ability to infect. O objetivo é garantir “infecção zero”.Mesmo que as três dificuldades acima sejam superadas uma por uma, a taxa de sobrevivência a longo prazo ainda é desconhecida.
O atual recorde de sobrevivência mais longo do mundo é medido em meses, enquanto as necessidades clínicas são medidas em anos.
Problemas como rejeição crônica e declínio da função orgânica ainda não foram completamente resolvidos e ainda requerem repetidos testes e otimizações.Além disso,
há também dificuldades cognitivas e éticas.
Dou Kefeng relembrou: "Quando propus pela primeira vez a ideia do xenotransplante, há mais de 20 anos, meus colegas geralmente acharam difícil concordar. Todos disseram como o fígado de porco poderia ser usado em humanos?" Quando a equipa se candidatou a um projecto de investigação científica nacional, os especialistas em avaliação geralmente não reconheceram a viabilidade do xenotransplante e afirmaram sem rodeios que os objectivos da investigação não poderiam ser alcançados. “A pesquisa sobre xenotransplante é extremamente difícil e é um teste extremo para os pesquisadores, tanto física quanto mentalmente”. Dou Kefeng escreveu certa vez em seu diário.
Dou Kefeng, acadêmico da Academia Chinesa de Ciências, mostra seu diário aos repórteres. Foto do repórter do Science and Technology Daily Wang Yuhan
Os dados da pesquisa mostram que 70 a 80% dos pacientes com doença renal estão dispostos a receber transplantes de rim de porco, mas a taxa geral de aceitação entre as pessoas comuns é inferior a 60%. Existe uma lacuna cognitiva significativa entre a urgência dos pacientes e a hesitação pública. Como construir uma ponte entre os factos científicos e o sentimento público é uma questão social que deve ser enfrentada quando o xenotransplante avança para a aplicação clínica.
As deficiências em sistemas e padrões também são proeminentes.
Actualmente, os departamentos nacionais relevantes não aprovaram oficialmente ensaios clínicos de xenotransplante. Todas as cirurgias de xenotransplante na China só podem ser realizadas em nome do "uso compassivo" e faltam especificações operacionais unificadas e padrões de teste de doadores. “Somente através da colaboração profunda entre universidades, hospitais e empresas de cultivo biológico as tecnologias de ponta poderão realmente beneficiar milhões de pacientes”, disse Pan Dengke.Deixar um caminho de inovação independente e controlável
Diante de muitas dificuldades, os cientistas chineses nunca pararam. A formação do "Plano China" não foi alcançada da noite para o dia, mas foi um projecto sistemático construído camada por camada através de avanços tecnológicos na selecção de dadores, procedimentos cirúrgicos, regulação imunitária, tratamento de transição e outros aspectos.
Na seleção e criação de porcos doadores, o meu país seguiu um caminho localizado que é diferente da Europa e dos Estados Unidos.
Grandes porcos brancos são comumente usados como doadores em países estrangeiros devido ao seu sistema de criação de animais maduro e à dependência de caminhos tecnológicos iniciais. No entanto, o preço é que genes de crescimento adicionais devem ser editados para controlar o tamanho dos órgãos. O uso generalizado de miniporcos no meu país baseia-se na "adaptação de medidas às condições locais" - usando os recursos exclusivos de miniporcos da China para resolver naturalmente o problema da correspondência do tamanho dos órgãos. Ele também tem múltiplas vantagens, como resistência à endogamia, PERV-C negativo e baixa expressão de sLAIR-1, permitindo que a edição genética se concentre em aspectos mais essenciais, como rejeição imunológica e biossegurança. Pan Dengke disse: "Os porcos Bama com seis genes editados criados em meu país também podem ser criados naturalmente, alcançando uma produção em massa estável e reduzindo significativamente os custos de criação."
Centro de Criação de Suínos Doadores Médicos da DPF.
Pan Dengke apresentou,
Para garantir a qualidade da alimentação, existem padrões extremamente rígidos para densidade de alimentação e controle de microrganismos patogênicos.
Os porcos geneticamente editados que atendam aos padrões entrarão no centro de criação de porcos doadores médicos ultra-limpos DPF (Designated Pathogen Free) para alimentação e observação. "O ambiente do DPF tem padrões rígidos.Os porcos médicos serão criados em um ambiente ultralimpo. O ar e a água potável devem ser filtrados e purificados, e a ração deve ser irradiada de acordo com os padrões internacionais."
Pandenko disse que isso é para garantir que os porcos doadores não carreguem nenhum perigo oculto que possa causar rejeição ou infecção ao saírem da fábrica.Em termos de procedimentos cirúrgicos, dois conjuntos de procedimentos originais da equipe de Dou Kefeng e da equipe de Sun Xuyong do Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica de Guangxi superaram os principais pontos problemáticos do transplante de fígado e do transplante de múltiplos órgãos, respectivamente. O primeiro é o primeiro transplante auxiliar de fígado que preserva o fígado autólogo do paciente, garantindo integralmente o suprimento sanguíneo do fígado suíno transplantado e reduzindo os riscos cirúrgicos; este último desenvolve independentemente a tecnologia de transplante combinado de incisão única, que pode completar simultaneamente a implantação in-situ do fígado e dos rins bilaterais com apenas uma ferida, simplificando enormemente o complexo processo de transplante de múltiplos órgãos.
Professor Chen Gang (primeiro da direita) do Instituto de Transplante de Órgãos do Hospital Tongji, afiliado ao Tongji Medical College da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong, e sua equipe realizam a operação.
Em resposta ao maior problema de rejeição imunológica pós-operatória, a equipe de Dou Kefeng encontrou um equilíbrio entre a supressão do ataque imunológico e a prevenção da infecção pós-operatória e, simultaneamente, controlou a ativação do complemento, as múltiplas respostas imunes celulares e humorais e formou um processo padronizado de monitoramento pós-operatório. A equipe de Chen Gang adotou uma abordagem diferente e foi pioneira na tecnologia de monitoramento da concentração de medicamentos in vivo em tempo real para obter uma administração personalizada e precisa de medicamentos. Por exemplo, o primeiro fornece um conjunto de “respostas padrão” que são adequadas para a maioria dos pacientes; este último oferece um “plano customizado” que se adapta à situação específica de cada paciente.
Os dois se complementam e juntos formam uma caixa de ferramentas completa para o manejo pós-operatório.Além disso, a equipe de Dou Kefeng também explorou um caminho de tratamento de transição muito voltado para o futuro. Em fevereiro deste ano, a equipe realizou terapia de perfusão extracorpórea de fígado de porco editado por genes: o sangue de pacientes com insuficiência hepática foi retirado do corpo e fluiu através do fígado de porco editado in vitro para completar o metabolismo da toxina, ajudando o próprio fígado danificado do paciente a se reparar gradualmente. Esta abordagem não requer cirurgia ou imunossupressores para o resto da vida e proporciona aos pacientes uma janela de tempo valiosa.
Com base no acúmulo acima, Wang Lin acredita que a transformação clínica do xenotransplante será promovida em camadas:
O xenotransplante de pele foi aplicado de forma madura e o transplante de rim tem amplas perspectivas de desenvolvimento. A perfusão extracorpórea, menos invasiva e adequada para tratamento de emergência, pode se tornar a primeira aplicação popular no campo das doenças hepáticas.
Com base na análise das necessidades clínicas, Chen Gang disse: "Os órgãos xenogênicos só podem ser popularizados se sobreviverem de forma estável por um ano. Se o período médio de sobrevivência atingir três anos no futuro, o xenotransplante pode se tornar uma opção de tratamento de rotina."
Professor Wang Lin (segundo a partir da direita) do Hospital Xijing realiza cirurgia de aorta abdominal com receptor livre e veia cava inferior.
As especificações do sistema de suporte também estão sendo melhoradas simultaneamente. No dia 1º de maio deste ano, o "Regulamento sobre Gestão de Pesquisa Clínica e Aplicação de Transformação Clínica de Novas Tecnologias Biomédicas" foi oficialmente implementado, e as "Diretrizes para Registro de Pesquisa Clínica sobre Novas Tecnologias para Xenotransplante" que o acompanham entraram em vigor simultaneamente. Esta é a primeira regulamentação nacional na China que abrange toda a cadeia de xenotransplante. Ele delineia claramente os requisitos básicos, como a triagem de suínos doadores, o controle de qualidade dos produtos para transplante e um conjunto completo de padrões para operações de pesquisa clínica, preenchendo uma lacuna de longa data na supervisão da indústria.
A implementação de regulamentos significa que o xenotransplante entrou oficialmente numa nova fase de "regras e regulamentos" de "investigação e exploração científica".
Virando o futuro, como esta tecnologia pode ser melhor desenvolvida?
Dou Kefeng sugeriu que espera que o país preste mais atenção a um nível estratégico, apoie unidades favorecidas na construção de plataformas de investigação e concentre-se em tecnologias-chave, como edição multi-gene, indução de tolerância imunológica e preservação de órgãos a longo prazo. Em termos de supervisão, é estabelecido um mecanismo de coordenação interdepartamental para realizar a gestão da rastreabilidade de todo o processo, desde a edição genética, criação, transporte até ao transplante e acompanhamento. Em termos de estratégia de promoção clínica, é dada prioridade a avanços no cenário do "tratamento de transição" - utilização de fígados de porco para manter a vida de pacientes com insuficiência hepática aguda até que sejam encontrados órgãos humanos, ou para ajudar pacientes que não conseguem obter imediatamente um dador a sobreviver ao período perigoso. Isso pode acumular experiência e reduzir os riscos iniciais. Ao mesmo tempo, transplantes xenogênicos de córnea, pele, ilhotas pancreáticas e outros tecidos de baixa imunogenicidade também podem ser promovidos simultaneamente para atender às necessidades médicas diversificadas.
Para padronizar o desenvolvimento, Wang Changxi, diretor do Departamento de Transplante Renal do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Sun Yat-sen e presidente do Ramo de Tecnologia de Transplante da Associação Médica e de Biotecnologia Chinesa, propôs: "Para o transplante xenogênico, um processo de revisão mais rigoroso e completo deve ser estabelecido para proteger totalmente o direito do sujeito à escolha informada e voluntária e, ao mesmo tempo, está equipado com um mecanismo de monitoramento de acompanhamento de longo prazo para continuar a rastrear potenciais riscos de infecção entre espécies."
Qual é a distância até o xenotransplante? Ninguém pode dar uma resposta definitiva. No entanto, ao longo dos anos, os investigadores científicos nacionais tentaram repetidamente e cometeram erros para superar múltiplos problemas, como imunidade, coagulação, vírus entre espécies e tecnologia de edição genética, e construíram uma "solução chinesa" totalmente independente e controlável para o xenotransplante. Haverá mais avanços no futuro.
"Fígado, coração, rim, pele, ossos, músculos, córneas, etc. de porco podem fazer grandes contribuições para o tratamento médico humano. No entanto, isso requer pesquisas mais aprofundadas." Dou Kefeng disse.
O objetivo final do xenotransplante não é criar um milagre, mas dar a cada paciente que espera por um órgão uma chance de viver.
Comentários