Medicamentos anticâncer chamados inibidores de bloqueio de checkpoint provaram ser eficazes em alguns pacientes com câncer. Essas drogas suprimem a resposta das células T do corpo e estimulam essas células do sistema imunológico a destruir tumores. Alguns estudos demonstraram que estes medicamentos funcionam melhor em pacientes cujos tumores apresentam grandes quantidades de proteínas mutadas, o que os cientistas acreditam ser porque estas proteínas fornecem às células T um grande número de alvos para atacar. No entanto, para pelo menos 50% dos pacientes cujos tumores apresentam uma elevada carga mutacional, os inibidores do bloqueio dos pontos de verificação não funcionam de todo.

Neste tumor de cólon, que é altamente deficiente no reparo de incompatibilidades de DNA devido a mutações, as células T (rotuladas em preto, verde e vermelho) acumulam-se principalmente no tecido de suporte (área rosa) e apenas algumas infiltram-se nas células tumorais (ilhas cercadas por tecido de suporte). Fonte da imagem: Fornecida por pesquisadores

Um novo estudo do MIT revela uma possível explicação. Num estudo com ratos, os investigadores descobriram que medir a diversidade de mutações dentro de um tumor era um indicador mais preciso do sucesso de um tratamento do que medir o número total de mutações.

Se validadas em ensaios clínicos, esta informação poderia ajudar os médicos a determinar melhor quais pacientes se beneficiariam dos inibidores do bloqueio dos pontos de verificação.

"As terapias de checkpoint imunológico, embora muito eficazes nas circunstâncias certas, não são eficazes em todos os pacientes com câncer. Este estudo demonstra claramente o papel da heterogeneidade genética do câncer na determinação da eficácia dessas terapias", disse Tyler Jacks, professor de biologia David Koch e membro do Instituto Koch para Pesquisa do Câncer do MIT.

Jacks, Peter Westcott, ex-pós-doutorado do MIT no laboratório de Jacks e agora professor assistente no Cold Spring Harbor Laboratory, e Isidro Cortes-Ciriano, líder do grupo de pesquisa do EMBL European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), são os autores seniores do artigo, que foi publicado na revista Nature Genetics em 14 de setembro.

diversidade mutacional

Em todos os tipos de câncer, um pequeno subconjunto de tumores apresenta o que é chamado de alta carga mutacional tumoral (TMB), o que significa que apresentam um número muito alto de mutações em cada célula. Um subconjunto desses tumores apresenta defeitos de reparo de DNA, mais comumente reparo de incompatibilidade de DNA.

Como estes tumores têm tantas proteínas mutadas, são considerados candidatos ideais para o tratamento imunoterápico porque fornecem às células T um grande número de alvos potenciais para atacar. Nos últimos anos, o FDA aprovou um inibidor de bloqueio de checkpoint chamado pembrolizumab, que ativa as células T bloqueando uma proteína chamada PD-1, para tratar vários tumores com alto TMB.

No entanto, estudos subsequentes de pacientes tratados com este medicamento descobriram que mais de metade deles responderam mal ou mostraram apenas respostas transitórias, apesar dos seus tumores terem uma elevada carga mutacional. A equipe do MIT projetou modelos de camundongos que imitam de perto o desenvolvimento de tumores com altas cargas de mutação para começar a explorar por que alguns pacientes respondem melhor do que outros.

Esses modelos de camundongos carregam mutações genéticas que impulsionam o desenvolvimento de câncer de cólon e de pulmão, bem como uma mutação que desliga o sistema de reparo de incompatibilidades de DNA quando esses tumores começam a se desenvolver. Isso faz com que o tumor desenvolva muitas mutações adicionais. Quando os pesquisadores trataram esses ratos com inibidores de bloqueio de checkpoint, ficaram surpresos ao descobrir que nenhum dos ratos respondeu bem ao tratamento.

“Verificámos que estávamos a inactivar as vias de reparação do ADN de forma muito eficaz, resultando num grande número de mutações”, disse Westcott. “Esses tumores pareciam cânceres humanos, mas não estavam mais infiltrados por células T e não responderam à imunoterapia”.

heterogeneidade intratumoral

Os pesquisadores descobriram que a falta de resposta parecia ser devida a um fenômeno denominado heterogeneidade intratumoral. Isto significa que, embora os tumores tenham muitas mutações, cada célula do tumor tende a ter mutações diferentes das da maioria das outras células. Portanto, cada mutação cancerosa é “subclonal”, isto é, expressa em um pequeno número de células. ("mutação" clonal significa expressa em todas as células).

Em experimentos posteriores, os pesquisadores exploraram condições que alteravam a heterogeneidade do tumor pulmonar em camundongos. Eles descobriram que os inibidores do bloqueio de checkpoint eram altamente eficazes em tumores com mutações clonais. No entanto, quando aumentaram a heterogeneidade misturando células tumorais com diferentes mutações, descobriram que o tratamento se tornou menos eficaz.

"Isso nos mostra que a heterogeneidade intratumoral realmente interfere na resposta imunológica, e é apenas em tumores clonais que se obtém realmente uma resposta robusta de bloqueio do ponto de controle imunológico", disse Westcott.

Falha ao ativar

A fraca resposta das células T parece ocorrer porque as células T simplesmente não veem o suficiente da proteína ou antígeno específico do câncer para serem ativadas, disseram os pesquisadores. Quando os investigadores implantaram tumores em ratos contendo proteínas de nível subclonal, as proteínas frequentemente provocavam fortes respostas imunitárias, mas as células T não conseguiram tornar-se fortes o suficiente para atacar os tumores.

“Você pode ter essas células tumorais altamente imunogênicas que supostamente resultam em uma resposta profunda das células T, mas neste baixo nível clonal elas se tornam completamente invisíveis e o sistema imunológico não consegue reconhecê-las”, disse Westcott. “As células T não reconhecem o antígeno suficiente, então não estão preparadas o suficiente para adquirir a capacidade de matar as células tumorais”.

Para verificar se estas descobertas poderiam ser generalizadas para pacientes humanos, os investigadores analisaram dados de dois pequenos ensaios clínicos em pacientes com cancro colorrectal ou gástrico que foram tratados com inibidores do bloqueio dos pontos de controlo. Depois de analisar as sequências dos tumores dos pacientes, descobriram que os pacientes cujos tumores eram mais uniformes responderam melhor ao tratamento.

Conclusão e Iluminação

“A nossa compreensão do cancro continua a melhorar, o que está a levar a melhores resultados para os pacientes”, disse Cortes-Ciriano. "Graças a pesquisas avançadas e estudos clínicos, as taxas de sobrevivência após um diagnóstico de câncer melhoraram significativamente nos últimos 20 anos. Sabemos que o câncer de cada paciente é diferente e requer uma abordagem personalizada. A medicina personalizada deve levar em conta novas pesquisas que estão nos ajudando a entender por que os tratamentos contra o câncer funcionam para alguns pacientes, mas não para todos."

Os investigadores dizem que as descobertas também sugerem que o tratamento de pacientes com medicamentos que bloqueiam as vias de reparação de incompatibilidades de ADN, na esperança de criar mais mutações que as células T possam atingir, pode não ajudar e, em vez disso, ser prejudicial. Um dos medicamentos está atualmente em testes clínicos.

“Se você tentar transformar um câncer existente que já possui muitas células cancerígenas no local primário e outras que podem ter se espalhado por todo o corpo, então você cria uma coleção superheterogênea de genomas de câncer. Nossos resultados mostram que, devido à alta heterogeneidade intratumoral, as respostas das células T são desorganizadas e completamente indiferentes à terapia de checkpoint imunológico.”