Estudo descobre que pelo menos milhões de pessoas carregam variante genética de morte celular “explosiva”

Os pesquisadores descobriram que milhões de pessoas em todo o mundo carregam uma variante genética que controla a morte celular “explosiva” ligada à inflamação. Eles dizem que isso pode explicar por que algumas pessoas são suscetíveis a doenças inflamatórias e pode levar ao desenvolvimento de tratamentos personalizados. A morte celular é a maneira que o corpo usa para se livrar de células danificadas, indesejadas ou doentes.

A apoptose é uma forma de morte celular considerada “programada” por ser um processo altamente controlado. Em vez disso, é considerado “não programado” devido à sua natureza não controlada. Existe também uma nova forma de morte celular chamada necrose, que imita tanto a apoptose quanto a necrose.

O que distingue a necrose de outras formas de morte celular é a sua ferocidade: essencialmente, uma explosão celular que dispara um alarme que faz com que outras células do corpo reajam. A apoptose normalmente desencadeia uma resposta de silenciamento imunológico, enquanto a morte celular necroptótica, controlada pelo gene MLKL, libera moléculas que promovem a inflamação e podem levar à doença.

Um novo estudo liderado por pesquisadores do Instituto Walter Eliza Hall (WEHI) em Melbourne, Austrália, examinou como a morte celular necrótica é afetada quando os genes que a controlam são alterados.

“Isso é bom no caso de uma infecção viral”, disse Sarah Garnish, a primeira autora do estudo. “As células necróticas não apenas matam as células infectadas, mas também instruem o sistema imunológico a responder, eliminar o vírus e iniciar uma resposta imunológica mais específica e duradoura”. Mas quando as células necróticas aumentam descontroladamente ou se tornam excessivas, a resposta inflamatória pode, na verdade, desencadear a doença. "

Os pesquisadores descobriram que algumas pessoas nascem com um polimorfismo – a presença de duas ou mais formas variantes de uma sequência específica de DNA – o aminoácido número 132 do MLKL (S132P), que aumenta a capacidade do MLKL de matar células.

“Para a maioria de nós, o MLKL para quando o corpo manda parar, mas há 2 a 3 por cento de pessoas cujo MLKL responde menos ao sinal de parada”, disse Garnish. “Embora 2 a 3 por cento de pessoas não pareça muito, quando se considera a população global, significa que há milhões de pessoas portadoras de cópias desta variante genética”.

Para estudar os potenciais efeitos patogénicos desta variante MLKL em humanos, os investigadores introduziram a versão da variante MLKL em ratos geneticamente modificados e descobriram que esta variante produzia um efeito de ganho de função, levando a defeitos nas células imunitárias e disfunção da formação de células sanguíneas (hematopoiese).

Os investigadores também observaram uma redução no número de monócitos inflamatórios, células que viajam seletivamente para locais de inflamação, produzem citocinas inflamatórias e contribuem para a inflamação local e sistémica. Esta condição ocorreu em camundongos com peritonite induzida (inflamação do peritônio, membranas da parede abdominal e órgãos) e em camundongos infectados com Salmonella.

Os investigadores dizem que a importância das suas descobertas reside na forma como esta variante genética interage com factores como estilo de vida, histórico de infecções e composição genética mais ampla para aumentar o risco de doenças inflamatórias. Isto é chamado de risco poligênico, o efeito combinado de múltiplos genes em uma característica ou doença.

Joanne Hildebrand, autora correspondente do estudo, disse: "No caso do diabetes tipo 2, é raro que uma alteração em um gene determine se uma pessoa desenvolverá a doença. Em vez disso, muitos genes diferentes desempenham um papel, assim como fatores ambientais, como dieta e tabagismo".

Eles dizem que o polimorfismo MLKLS132P pode ser a chave para entender como o MLKL e a necrose regulam a progressão da doença humana multigênica.

“Não ligamos esta variante do gene MLKL a nenhuma doença específica, mas vemos um potencial real para ela se combinar com outras variantes genéticas e outros sinais ambientais para influenciar a força da nossa resposta inflamatória”, disse Hildebrand.

Suas descobertas também oferecem a possibilidade de desenvolver tratamentos medicamentosos personalizados para MLKL. Mas, por enquanto, os investigadores estão a estudar se a necrose descontrolada pode ser benéfica em determinadas circunstâncias, tais como proporcionar uma melhor resposta de defesa contra certas infecções virais.

Mudanças genéticas como essa geralmente não se acumulam em uma população ao longo do tempo, a menos que haja uma boa razão – geralmente, elas são transmitidas porque fizeram algo de bom. Os pesquisadores estão se concentrando nas desvantagens dessa mudança genética, mas também procuram seus benefícios.

A pesquisa foi publicada na revista Nature Communications.