Resumo:
Pesquisadores da Northwestern University e da Universidade da Califórnia, em Santa Bárbara, descobriram que quando as proteínas tau formam fibras patológicas, elas podem primeiro se ligar umas às outras através de uma região específica estabilizada por moléculas de água e, então, completar gradualmente a correspondência estrutural. Este estudo, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences, fornece novas pistas mecanicistas para a compreensão de como proteínas anormais em tauopatias como a doença de Alzheimer “recrutam” proteínas tau normais, e também aponta para um alvo potencial para intervenção.
A proteína Tau geralmente está envolvida na manutenção da estrutura interna das células nervosas. No entanto, em tauopatias como a doença de Alzheimer e a demência frontotemporal, a tau pode dobrar-se de forma anormal e agregar-se em fibras e emaranhados neurofibrilares. As fibras patológicas existentes também podem servir como “sementes” para atrair novas moléculas de tau para se juntarem e induzi-las a adotar formas anormais semelhantes, permitindo que a agregação continue a se estender. A equipe de pesquisa tentou explicar como essas moléculas de tau, que não possuem uma estrutura fixa, podem ser alinhadas com precisão na extremidade da fibra e crescer ao longo da estrutura original.
Os pesquisadores usaram ressonância magnética nuclear para rastrear as mudanças nos fragmentos de tau quando eles encontram fibras existentes em tempo real, e combinaram simulações de dinâmica molecular para analisar moléculas de água na superfície da fibra. O experimento se concentrou em um fragmento de tau projetado que consiste em 19 aminoácidos, cobrindo as posições 295 a 313 e carregando a mutação P301L associada à doença. Os resultados mostraram que a região hidrofóbica próxima à posição 300 era um ponto de contato preferencial: as moléculas de tau “estacionaram” aqui primeiro e, em seguida, o restante das moléculas de tau gradualmente se dobrou e se incorporou nas fibras existentes. Os pesquisadores descreveram esse processo como “travamento de encaixe”.
As moléculas de água ao redor deste ponto quente formam uma camada de hidratação dinâmica e ordenada, envolvendo áreas hidrofóbicas que não são facilmente compatíveis com a água. A equipe de pesquisa acredita que quando outra molécula de tau se aproxima, as moléculas de água locais são expelidas, colocando as duas áreas de ligação em contato e alinhando, o que leva a fibra a se alongar. Em outras palavras, a água não é simplesmente um ambiente de fundo, mas pode estar envolvida nas etapas iniciais de ligação da agregação patológica de proteínas.
Para testar se esta posição é crítica, os investigadores realizaram marcação específica do local em diferentes partes do fragmento tau. Após bloquear o ponto quente, a agregação induzida pelo modelo foi significativamente interrompida e as fibras formadas eram mais curtas; tratamento semelhante em outros locais longe do ponto quente teve efeitos muito menores. As descobertas sugerem que pode-se esperar que o projeto de moléculas direcionadas a essa região de ligação retarde a extensão de fibras tau anormais ou ajude a desenvolver ferramentas de diagnóstico no futuro.
No entanto, este trabalho é atualmente uma pesquisa básica e não prova que o bloqueio deste site possa prevenir ou tratar a doença de Alzheimer. Os experimentos utilizaram principalmente fragmentos curtos de tau com mutações e fibras preparadas in vitro, que não foram verificadas em pacientes, modelos animais ou tratamentos clínicos. Ainda não foi confirmado se este hotspot é sempre o mesmo em diferentes conformações de tau e em diferentes doenças da proteína tau. A equipe de pesquisa afirmou que é necessário testar se esse mecanismo pode ser aplicado a proteínas tau mais completas e explorar se esse processo pode ser intervencionado com segurança no cérebro.
Comentários