As pesquisas mais recentes mostram que as regiões intrinsecamente desordenadas (IDRs) das proteínas são críticas para a regulação da cromatina e a expressão gênica. Mutações nestes IDRs podem afetar a função celular, especialmente no complexo cBAF humano. De acordo com os livros didáticos existentes, as proteínas funcionam dobrando-se em formas tridimensionais estáveis, como blocos de Lego, que se ajustam precisamente a outras macromoléculas biológicas.
Um novo estudo realizado por investigadores da Universidade de Princeton, do Instituto do Cancro Dana-Farber e da Universidade de Washington mostra que os agregados proteicos, tal como mostrados em imagens microscópicas, são críticos para o processo de expressão genética nas células, e que a formação de agregados depende de regiões intrinsecamente desordenadas da proteína. Fonte da imagem: Amy Strom, Universidade de Princeton
No entanto, esta descrição da proteína biológica não conta toda a história. Aproximadamente metade de todas as proteínas estão repletas de cadeias de desordem chamadas “regiões intrinsecamente desordenadas” (IDRs).
Como os IDRs têm uma geometria mais dinâmica e que muda de forma, os biólogos geralmente acreditam que eles não se ajustam tão precisamente a outras macromoléculas biológicas como as suas contrapartes dobradas e, portanto, acreditam que estas entidades lineares podem contribuir menos para a função global da proteína.
Agora, uma colaboração multiinstitucional revela como o IDR controla um aspecto fundamental da biologia celular. A sua investigação, publicada recentemente na revista Cell, revelou que os IDRs têm interacções especiais e importantes e desempenham um papel central na regulação da cromatina e na expressão genética, que são processos fundamentais em todas as células vivas.
Os investigadores concentraram-se nas regiões desordenadas do complexo cBAF humano, um conjunto de proteínas multicomponentes no núcleo da célula que funcionam para abrir as densas espirais de ADN dentro da célula chamadas cromatina, permitindo que os genes sejam expressos ao longo do ADN e convertidos em proteínas.
Mutações nos IDRs de ARID1A e ARID1B na família de subunidades cBAF são muito comuns em câncer e doenças do neurodesenvolvimento, e tais mutações desregulam o remodelamento da cromatina e a expressão gênica, indicando que os IDRs não são extras triviais.
Especificamente, o estudo descobriu que os IDRs formam pequenas gotículas chamadas condensados que se separam do fluido celular circundante, tal como as gotículas de óleo na água. Interações especiais que ocorrem nesses condensados permitem que proteínas e outras macromoléculas biológicas se reúnam em locais específicos para realizar atividades celulares.
Embora os cientistas tenham demonstrado que os condensados podem realizar inúmeras tarefas, não se sabia se estas gotículas especializadas desempenhavam algum papel na remodelação da cromatina ou se as suas sequências específicas de aminoácidos tinham funções específicas.
Pesquisadores da Universidade de Princeton, do Dana-Farber Cancer Institute e da Universidade de Washington em St. Louis se uniram para estudar os efeitos de diferentes mutações em ARID1A/BIDRs na capacidade do complexo proteico cBAF de formar condensados e recrutar proteínas parceiras necessárias para a expressão genética.
Algumas das mutações identificadas no estudo foram associadas ao câncer ou a distúrbios do desenvolvimento neurológico. As descobertas fornecem informações sobre como essas mutações causam problemas nos processos celulares e estabelecem as bases para novas estratégias de tratamento.
"Mostramos pela primeira vez que regiões intrinsecamente desordenadas são fundamentalmente importantes para a operação de um complexo chave de remodelação da cromatina, o complexo cBAF", disse Amy Strom, coautora do estudo. “Nossas descobertas devem ser aplicadas aos IDRs em geral e podem ter implicações importantes na forma como as células realizam tudo o que fazem”.
Strom é co-autor do estudo com Ajinkya Patil, ex-aluna de doutorado na Harvard Medical School. Strom é pesquisador de pós-doutorado no laboratório do co-autor Clifford Brangwynne, professor de 92 no Departamento de Engenharia da Universidade de Princeton e diretor do Instituto Omen-Darling de Bioengenharia. Patil trabalhou no laboratório do coautor Cigall Kadoch, professor associado de oncologia pediátrica no Dana-Farber Cancer Institute e na Harvard Medical School. O laboratório de Kadoch há muito se concentra na remodelação da cromatina na saúde e nas doenças humanas.
"A extensão em que mesmo pequenas perturbações relacionadas à doença nas sequências IDR alteram a função deste importante remodelador da cromatina no genoma foi surpreendente e nos levou a explorar a base para mudanças específicas na sintaxe dos aminoácidos", disse Patil.
Branwyn disse que seu laboratório vem estudando sequências desordenadas e seu papel na formação de condensados há anos: “Regiões intrinsecamente desordenadas são encontradas em todo o vasto catálogo de proteínas em humanos e outros organismos, e desempenham papéis centrais na fisiologia e nas doenças, e estamos apenas começando a entendê-las”.
"Nossas descobertas não apenas esclarecem o mecanismo dos complexos de remodelação da cromatina cBAF, que são um dos primeiros alvos em oncologia, mas também revelam a natureza intrínseca da especificidade das sequências de proteínas IDR que era pouco compreendida até o momento. Essas descobertas fornecem uma nova base importante para o tratamento de condensados e seus componentes", disse Cardocci.