A atual crise dos opiáceos nos Estados Unidos ceifa milhares de vidas todos os anos. A naloxona (sua marca é Narcan) salvou inúmeras vidas ao reverter as overdoses de opioides. No entanto, à medida que novos opiáceos mais potentes se tornam disponíveis, os socorristas enfrentam desafios crescentes na ressuscitação das vítimas de overdose.
Agora, os investigadores encontraram uma forma de prolongar o poder salvador de vidas da naloxona, mesmo face a opiáceos cada vez mais perigosos. Uma equipe de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, da Universidade de Stanford e da Universidade da Flórida descobriu um medicamento potencial que torna a naloxona mais potente e dura mais tempo, revertendo os efeitos dos opioides em baixas doses em ratos sem piorar os sintomas de abstinência. A pesquisa foi publicada na edição de 3 de julho da revistanatureza"revista.
"A naloxona é um medicamento que salva vidas, mas não é um medicamento milagroso; tem limitações", disse a coautora Susruta Majumdar, Ph.D., professora de anestesiologia na Universidade de Washington. "Muitas pessoas que sofrem uma overdose de opioides precisam de mais de uma dose de naloxona para se livrarem do perigo. Este estudo é uma prova de conceito de que podemos fazer com que a naloxona funcione melhor - dure mais e seja mais potente - combinando-a com uma molécula que afeta a resposta dos receptores opioides."
Os opioides como a oxicodona e o fentanil atuam entrando em bolsões de receptores opioides, que são encontrados principalmente nos neurônios do cérebro. A presença de opioides ativa receptores, desencadeando uma cascata de eventos moleculares que altera temporariamente a função do cérebro: reduzindo as sensações de dor, produzindo uma sensação de euforia e desacelerando a respiração. É esta depressão respiratória que torna os opioides tão mortais.
O composto molecular descrito no artigo é o chamado modulador ectópico negativo (NAM) dos receptores opióides. Os moduladores xenotópicos são uma área popular de pesquisa farmacológica porque fornecem uma maneira de influenciar a resposta do corpo aos medicamentos, ajustando a atividade dos receptores dos medicamentos, em vez do próprio medicamento. O coautor do estudo, Vipin Rangari, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Majumdar, caracterizou quimicamente o composto experimentalmente.
A naloxona é um opioide, mas ao contrário de outros opioides, a sua presença na bolsa de ligação não ativa os receptores. Esta característica única da naloxona desloca os opiáceos problemáticos das suas bolsas de ligação, inactivando assim os receptores opiáceos e revertendo assim uma overdose. O problema é que o efeito da naloxona desaparece mais cedo do que outros opioides. Por exemplo, a naloxona dura cerca de duas horas, enquanto o fentanil pode permanecer no sangue durante oito horas. Depois que a naloxona escapa da bolsa de ligação, quaisquer moléculas de fentanil ainda em circulação podem se reconectar e reativar os receptores, causando o retorno dos sintomas de overdose.
Uma equipe de pesquisa liderada pelo co-autor Majumdar, Brian K. Kobilka, Ph.D., professor de fisiologia molecular e celular na Universidade de Stanford, e Jay P. McLaughlin, Ph.D., professor de farmacodinâmica na Universidade da Flórida, começou a procurar por NAMs que poderiam ajudar a naloxona a permanecer na bolsa de ligação por mais tempo e inibir a ativação de receptores opióides de forma mais eficaz, aumentando assim os efeitos da naloxona.
Para fazer isso, eles examinaram uma biblioteca de 4,5 bilhões de moléculas em laboratório, procurando moléculas que se ligassem aos receptores opioides onde a naloxona havia sido colocada nas bolsas dos receptores. Os compostos que representam múltiplas famílias moleculares passaram na triagem preliminar, e o composto mais promissor foi denominado 368. Outras experiências em células mostraram que a naloxona foi 7,6 vezes mais eficaz na inibição da ativação do receptor opióide na presença do composto 368, em parte porque a naloxona permaneceu na bolsa de ligação pelo menos 10 vezes mais.
“Sem a naloxona, o composto em si não se liga bem”, disse o Dr. Evan O’Brien, principal autor do estudo e pós-doutorado no laboratório de Kobilka em Stanford. Achamos que a naloxona tem que se ligar primeiro e depois o composto 368 pode entrar e imobilizá-la”.
Melhor ainda, o composto 368 melhorou a capacidade da naloxona de combater a overdose de opiáceos em ratos e permitiu que a naloxona revertesse os efeitos do fentanil e da morfina em 1/10 da dose habitual.
No entanto, as pessoas que sofrem uma overdose de opioides podem apresentar sintomas de abstinência, como dor, calafrios, vômitos e irritabilidade após o uso de naloxona. Neste estudo, embora a adição do Composto 368 tenha aumentado a potência da naloxona, não piorou os sintomas de abstinência nos ratos.
“Ainda temos um longo caminho a percorrer, mas estes resultados são realmente emocionantes”, disse McLaughlin. “A abstinência de opioides pode não ser fatal, mas os sintomas de abstinência são graves e os usuários muitas vezes voltam a tomar opioides dentro de um ou dois dias para aliviar os sintomas. A ideia de que podemos salvar pacientes com overdose reduzindo a abstinência pode ajudar muitas pessoas”.
O composto 368 é apenas uma das várias moléculas que demonstrou potencial como receptor de opióides NAM. Os pesquisadores patentearam esses NAMs e estão trabalhando para restringir e caracterizar as moléculas candidatas mais promissoras. Majumdar estima que o NAM melhorado com naloxona estará no mercado dentro de 10 a 15 anos.
“O desenvolvimento de um novo medicamento é um processo muito longo e, durante esse período, novos opioides sintéticos surgem constantemente e tornam-se cada vez mais potentes, o que significa cada vez mais mortais”, disse Majumdar. “A nossa esperança é que, ao desenvolver a naloxona, possamos manter o poder da naloxona como antídoto, independentemente dos opiáceos que surgirem no futuro”.
Compilado de /ScitechDaily
DOI:10.1038/s41586-024-07587-7