Uma colaboração global produziu o atlas mais abrangente do mundo do cérebro de primatas, contendo 4,2 milhões de células, revelando a função de regiões específicas e ligações a doenças neurológicas, abrindo caminho para futuras investigações cerebrais e intervenções em doenças. Mais de 4 milhões de células foram analisadas para criar o maior atlas até à data, ajudando a explorar a evolução do cérebro humano e novos alvos para doenças e tratamento.
Um mistério de longa data na ciência é como mais de 100 milhões de neurónios individuais trabalham em conjunto para formar uma rede que constitui a base de quem somos – cada pensamento, emoção e comportamento que temos.
Mapear essas populações de células e descobrir suas funções tem sido um objetivo de longo prazo para dezenas de cartógrafos moleculares do século 21 em todo o mundo, como parte do projeto Rede de Censo Celular da Iniciativa Cerebral do Instituto Nacional de Saúde. O objetivo geral do atlas é auxiliar o desenvolvimento da pesquisa em neurociências. A esperança é que o projeto permita aos cientistas compreender melhor os distúrbios cerebrais e os indescritíveis mistérios médicos por trás de doenças como o autismo e a depressão.
Agora, uma nova série de estudos está a revelar características amplas do funcionamento molecular dentro do cérebro a um nível e escala sem precedentes.
Para compreender melhor a evolução dos cérebros humanos e animais, uma equipe de pesquisadores liderada por cientistas da Universidade Estadual do Arizona, da Universidade da Pensilvânia, da Universidade de Washington e do Instituto Brotmann-Barty criou o maior mapa do cérebro de primatas do mundo.
"Mapear quais células estão onde e o que elas fazem no cérebro de primatas adultos é fundamental para compreender a evolução da cognição e do comportamento humano e determinar o que acontece quando as coisas dão errado e levam a doenças neurológicas", disse o coautor sênior Noah Snyder-Mackler, professor associado da Faculdade de Ciências da Vida e do Centro de Evolução e Medicina da ASU.
Seu objetivo é identificar e examinar muitas células cerebrais (neuronais e não neuronais) e realizar análises moleculares abrangentes usando técnicas unicelulares de última geração.
Para fazer isso, eles usaram amostras de 30 regiões cerebrais diferentes para mapear e construir o novo mapa célula por célula. O mapa final consiste em 4,2 milhões de mapas de células cerebrais de primatas adultos.
“Nossos dados são o maior e mais abrangente mapa molecular multimodal de primatas até o momento e são essenciais para explorar quantas células no cérebro se encaixam para produzir comportamentos complexos em primatas, incluindo humanos”, disse o coautor sênior Jay Shendure, professor de ciências genômicas e diretor do Instituto Brotman Baty da Universidade de Washington.
“Esses dados também fornecerão um mapa crítico e muito necessário de comportamentos sociais e doenças complexos relacionados aos humanos, e fornecerão uma base para determinar como essas células e redes são semelhantes e diferentes entre as espécies”, disse o coautor sênior Michael Platt, professor nos departamentos de neurociência, psicologia e marketing da Penn.
Os cientistas analisaram a expressão genética (2,58 milhões de transcriptomas) e um conjunto completo de regiões reguladoras genéticas complementares do DNA (1,59 milhões de epissomas) em cada núcleo celular. Em conjunto, esta análise “multi-ômica” permitiu aos autores estudar os modelos moleculares que constituem os diferentes tipos de células cerebrais, proporcionando a oportunidade de estudar e até mesmo manipular células-chave com mais detalhes.
Usando perfis de expressão genética, eles foram capazes de identificar centenas de tipos de células cerebrais molecularmente distintas. Eles também descobriram que a composição celular varia amplamente em todo o cérebro, revelando assinaturas celulares de funções de regiões específicas, desde neurotransmissores envolvidos na comunicação das células cerebrais até células de suporte que ajudam a alimentar e proteger o cérebro de doenças como a doença de Alzheimer.
Eles usaram os dados para examinar 53 fenótipos associados ao risco de doenças neurológicas, distúrbios, síndromes, comportamentos ou outras características. Suas descobertas capturam papéis conhecidos para uma classe de células implicadas em doenças neurológicas, incluindo células envolvidas em acidente vascular cerebral mioembólico, ou acidente vascular cerebral isquêmico, a principal causa de morte em distúrbios neurológicos.
Eles também descobriram que os genes associados à doença de Alzheimer tendem a estar localizados em regiões reguladoras do DNA acessíveis apenas à microglia, as principais células imunológicas do cérebro que protegem os neurônios, consistente com o papel proeminente da proliferação e ativação da microglia na doença de Alzheimer encontrada em estudos de associação genômica ampla (GWAS).
Muitas das regiões reguladoras que descobriram eram novas, permitindo à equipa explorar a arquitectura genética do risco de doenças neurológicas a nível celular. “Encontramos muitas associações entre o risco genético para doenças neurológicas e o estado epigenómico de tipos específicos de células – algumas das quais ainda não foram ligadas”, disse o co-autor Kenneth Chiou, pós-doutorando no Centro de Evolução e Medicina da UA e na Escola de Ciências da Vida.
Outro tipo de células – células bastões – enriqueceu a maioria dos fenótipos de GWAS, incluindo doenças como esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior e, mais fortemente, epilepsia. Eles também descobriram que os locais relacionados à doença de Parkinson também foram enriquecidos em áreas abertas de OPCs gliais, oligodendrócitos e astrócitos.
Finalmente, eles descobriram em sua análise que os loci genéticos associados ao transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) eram enriquecidos apenas nas regiões abertas dos neurônios espinhosos médios. Neurônios espinhosos médios estão associados a hiperatividade comportamental e distúrbios de atenção através da ativação da sinaptogênese mediada por astrócitos. Seus resultados sugerem que os neurônios espinhosos podem ser um novo alvo promissor para futuras pesquisas relacionadas ao TDAH.
Juntos, os mapas “poliatômicos” fornecem agora à comunidade de pesquisa global um recurso aberto para estudar mais a fundo a evolução do cérebro humano e identificar novos alvos para intervenção em doenças.