Ao anexar uma “mochila” de micropartículas a importantes células inflamatórias chamadas macrófagos, os pesquisadores reduziram significativamente o tamanho das lesões e da inflamação causada por trauma cerebral. Esta nova abordagem trabalha com a biologia, e não contra ela, e tem potencial para ser uma forma eficaz de tratar doenças debilitantes.
Em 2019, ocorreram 27,16 milhões de novos casos de traumatismo cranioencefálico em todo o mundo e atualmente existem 48,99 milhões de pacientes com traumatismo cranioencefálico. Embora a neuroinflamação seja importante para promover a regeneração celular e tecidual imediatamente após uma lesão cerebral traumática, a inflamação a longo prazo pode levar a lesões secundárias. A activação de macrófagos residentes no cérebro – glóbulos brancos que podem alternar entre estados pró e anti-inflamatórios – e outras células imunitárias pode expandir as lesões e aumentar a probabilidade de complicações como depressão, deficiências sensório-motoras e de memória, e demência.
Agora, pesquisadores do Instituto Wyss da Universidade de Harvard recrutaram macrófagos para ajudar a tratar lesões cerebrais traumáticas. Equipados com uma “mochila” de micropartículas cheia de moléculas anti-inflamatórias, esses macrófagos reduziram significativamente a inflamação cerebral local, o tamanho da lesão e o sangramento em porcos com lesão cerebral traumática.
Samir Mitragotri, um dos autores correspondentes do estudo, disse: "Milhões de pessoas sofrem lesões cerebrais traumáticas todos os anos, mas atualmente não existem outros tratamentos além do controle dos sintomas. Aplicamos a tecnologia de mochila celular - que usamos anteriormente para melhorar a resposta inflamatória de macrófagos a tumores cancerígenos - para fornecer tratamento antiinflamatório localizado no cérebro, o que ajuda a reduzir a cascata de inflamação descontrolada que leva a danos nos tecidos e morte em modelos relevantes em humanos".
Quando as células cerebrais morrem devido a um impacto traumático, libertam um cocktail de citocinas pró-inflamatórias que atraem células imunitárias para reparar os danos. Mas essas citocinas também podem perturbar a barreira hematoencefálica, causando vazamento de sangue para o cérebro, causando inchaço, comprometimento do fornecimento de oxigênio e aumento da inflamação. É um ciclo vicioso de sangramento e danos que leva a mais morte celular.
Com base em seus trabalhos anteriores equipando macrófagos com mochilas, os pesquisadores acreditam que essas mochilas podem ser eficazes contra lesões cerebrais traumáticas.
Rick Liao, co-autor do estudo, disse: "Acredita-se amplamente que as terapias antiinflamatórias podem ser eficazes no tratamento de lesões cerebrais traumáticas, mas até agora, nenhuma terapia foi clinicamente comprovada como eficaz. Nossa pesquisa anterior sobre macrófagos mostrou que podemos usar a tecnologia de mochila para orientar eficazmente seu comportamento quando chegam ao local da lesão. Como essas células já desempenham um papel ativo na resposta imunológica natural do corpo à lesão cerebral traumática, tivemos um palpite de que poderíamos melhorar essa propriedade biológica pré-existente para reduzir o dano inicial."
A "mochila celular" consiste em duas camadas externas de dexametasona (um esteróide antiinflamatório) e uma camada intermediária de IL-4 (uma citocina imunomoduladora). A camada externa da dexametasona é o ácido polilático (PLGA) e a camada intermediária da IL-4 é o álcool polivinílico (PVA). A combinação de dexametasona e IL-4 produz um efeito antiinflamatório sinérgico. As mochilas têm diâmetro médio de 8,2 mícrons e espessura de 914 nanômetros, e são projetadas para aderir à superfície dos macrófagos.
Macrófagos suínos foram cultivados a partir de medula óssea e mochilas foram fixadas à superfície dos macrófagos para formar complexos mochilas-macrófagos. A injeção intravenosa foi administrada em porcos modelo de lesão cerebral traumática com lesões no córtex mais externo do tecido cerebral. Sete dias depois, foi observada uma maior densidade de macrófagos no local da lesão do que em outras regiões do cérebro.
Em comparação com os porcos injectados com solução salina, o tratamento com macrófagos de mochila reduziu o volume total de lesões grandes em 56% e a quantidade de hemorragia também foi significativamente reduzida (73 milímetros cúbicos vs. 21 milímetros cúbicos). A quantidade de sangramento está positivamente correlacionada com o volume da lesão, indicando que a quantidade de sangramento durante o desenvolvimento da lesão tem grande influência sobre ela. Os macrófagos nas costas reduziram o volume mínimo da lesão (uma medida de dano tecidual permanente) em 47%. Os porcos tratados com mochilas também apresentaram menos lesões grandes.
Os investigadores analisaram a microglia (células de reparação de lesões cerebrais) nas lesões dos porcos tratados e encontraram uma diminuição no marcador pró-inflamatório CD80 em comparação com o grupo de solução salina. Os biomarcadores inflamatórios periféricos também foram reduzidos em porcos tratados com macrófagos mochila. Vinte e quatro horas após a lesão, os porcos tratados apresentavam 82,7% de factor de necrose tumoral alfa (TNF-237A) sérico, um importante regulador da resposta inflamatória, em comparação com 117,5% no grupo de controlo. Sete dias após a lesão, a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) sérica, um biomarcador diagnóstico e prognóstico para traumatismo cranioencefálico e neuroinflamação, foi menor no grupo de tratamento (75,2%) do que no grupo controle (158,4%).
A incidência de eventos adversos em suínos tratados não diferiu dos animais que receberam solução salina. Não foram observados sintomas de toxicidade devido à terapia com macrófagos nas costas no baço, fígado, rins e pulmões.
Donald Ingber, diretor fundador do Instituto Wyss, disse: "A suscetibilidade dos macrófagos às influências ambientais locais tem historicamente impedido os cientistas de aproveitarem totalmente suas capacidades imunomoduladoras. Este estudo impressionante descreve uma terapia baseada em macrófagos verdadeiramente nova e potencialmente poderosa que pode tratar a inflamação, a causa raiz de tantas doenças em humanos, de uma forma eficaz e não invasiva, trabalhando com a biologia e não contra ela".
A pesquisa foi publicada na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS Nexus).