Resumo:
Após tomar um medicamento originalmente usado para tratar fibrose pulmonar, o paciente ficou 3 anos mais jovem após tomá-lo por 4 semanas. Este medicamento está vinculado à IA desde o início: a IA primeiro determina qual alvo deve ser alvo na fibrose pulmonar e, em seguida, a IA generativa projeta as moléculas do medicamento correspondentes.
A história não está longe de nós. A Insilico, que o criou, tem seu escritório principal em Hong Kong, e sua importante equipe responsável pela descoberta de novos medicamentos, pesquisa e desenvolvimento está baseada em Zhangjiang, Pudong e Xangai há muito tempo. Há alguns anos, a IA selecionou um alvo chamado TNIK a partir de dados massivos de doenças. Agora, esse julgamento se transformou em um medicamento real e chegou à segunda metade dos ensaios clínicos.
Em julho deste ano, a Insilico anunciou que o rentosertib entrou oficialmente em ensaios clínicos de Fase III e planeja recrutar aproximadamente 320 pacientes com fibrose pulmonar em 47 centros.
Enquanto este medicamento pulmonar continuava a avançar em direção ao fim do mercado, os investigadores encontraram um sinal inesperado nas amostras de sangue que sobraram da Fase IIa anterior.
42 pacientes, seis conjuntos diferentes de "relógios de envelhecimento" apontam na mesma direção:
O sangue deles parece mais jovem.
Desta forma, um medicamento pulmonar descoberto pela IA foi repentinamente relacionado ao "anti-envelhecimento".
01
A meta escolhida pela IA há alguns anos atingiu a Fase III
Antes que um medicamento possa ser oficialmente pesquisado, ele deve primeiro encontrar um alvo biológico digno de intervenção. Pode ser uma proteína, um receptor ou uma via de sinalização intimamente relacionada ao processo da doença.
Este objeto é o “alvo” da droga.
O problema é que existem milhares de proteínas no corpo humano e as doenças envolvem um grande número de genes, células e vias de sinalização. No passado, encontrar novos alvos dependia de investigação básica de longo prazo, acumulando provas camada por camada e depois decidindo lentamente em que direção valia a pena apostar.
Como diz o ditado, desenhe primeiro o alvo e depois atire a flecha. Se houver um problema com o julgamento do alvo, a pesquisa e o desenvolvimento subsequentes de medicamentos certamente darão errado.
Pode-se dizer que a IA desempenhou um grande papel na localização de alvos.
Ele pode ler genomas, transcriptomas, proteomas, bancos de dados de doenças, artigos e redes biológicas ao mesmo tempo, e descobrir quais proteínas e doenças têm ligações dignas de verificação adicional a partir de informações que estão muito além do que os humanos podem processar, uma por uma.
Nos últimos anos, a participação da IA na descoberta de alvos tornou-se uma das direções importantes da IA farmacêutica. A Nature Reviews Drug Discovery, a principal revista de revisão no campo da investigação e desenvolvimento de medicamentos, chegou a publicar uma revisão este ano para discutir o envolvimento da IA na identificação de alvos, acreditando que esta está a desempenhar um papel cada vez mais importante nesta ligação. No entanto, também enfatizou que o estabelecimento de uma meta depende, em última análise, de verificação experimental e até clínica.
Nesse campo, a BenevolentAI e a AstraZeneca há muito usam gráficos de conhecimento e aprendizado de máquina para rastrear novos alvos a partir de dados complexos de doenças renais crônicas, fibrose pulmonar e outras direções; A recursão também tem usado dados fenotípicos em larga escala e aprendizado de máquina para encontrar novos mecanismos de doenças, como o REC-4881. A principal descoberta por trás disso é que sua plataforma identificou que “a inibição da MEK1/2 pode tratar a polipose adenomatosa familiar”, e agora avançou para a Fase II.
Não é novidade que a IA ajuda as pessoas a encontrar alvos. A verdadeira dificuldade é avançar na pesquisa.
O alvo selecionado pelo algoritmo deve primeiro ser verificado experimentalmente; depois que a verificação é estabelecida, alguém deve projetar uma molécula verdadeiramente utilizável em torno dela e depois passar por toxicologia, experimentos em animais, Fase I e Fase II para provar que não é apenas “teoricamente razoável”.
Muitos alvos descobertos pela IA ficarão presos em algum ponto intermediário.
A Fase I analisa principalmente a segurança e a fase II começa com sinais e doses de eficácia; na fase III, centenas ou mesmo milhares de pacientes são frequentemente recrutados e comparados com placebo ou tratamento padrão em condições mais próximas das condições clínicas reais. Neste nível, as respostas anteriores que pareciam “naturais” para dezenas de pessoas muitas vezes têm de ser verificadas novamente. Efeitos terapêuticos aparentemente óbvios podem ser diluídos em amostras maiores, e reações adversas não expostas em amostras pequenas podem surgir pela primeira vez.
Por causa disso, a Fase III é geralmente uma das etapas mais críticas, mais caras e mais dispendiosas antes de um medicamento ser colocado no mercado.
A coisa mais notável sobre o Insilico desta vez é que ele empurrou o rentosertib para os ensaios clínicos de Fase III. A empresa afirma que este é o primeiro caso em que “a IA descobre novos alvos + a IA generativa projeta novas moléculas” entra no estágio clínico crítico.
Essa rota pode ser seguida por volta de 2019. Naquela época, a Insilicon ainda usava alvos conhecidos, como DDR1 (receptor de domínio discóide 1) para provar se a IA generativa "pode projetar moléculas". Naquele ano, eles usaram IA para gerar moléculas candidatas para DDR1 em 21 dias e completaram a verificação in vivo e in vitro, mas foi mais como uma demonstração de habilidade. As perguntas eram feitas por pessoas e a IA era responsável apenas por resolvê-las.
A Insilicon não se contenta em encontrar moléculas em torno de alvos conhecidos, mas também usa sua plataforma de descoberta de alvos de IA PandaOmics para encontrar novas direções de tratamento diretamente a partir de dados de doenças. A fibrose pulmonar idiopática tornou-se um campo de testes, e a IA eventualmente empurrou o TNIK (quinase de interação TRAF2 e NCK, uma proteína quinase envolvida na sinalização celular) para a frente.
Então, no final de 2020, as moléculas candidatas concebidas em torno do TNIK foram oficialmente identificadas como candidatas a medicamentos pré-clínicos, o que significa que foram eliminadas de um grande número de moléculas candidatas e estão prontas para entrar em experiências sistémicas em animais e subsequente desenvolvimento clínico.
Demorou menos de 18 meses desde o início da descoberta do alvo até a criação deste candidato a medicamento. A seguir, é a vez do corpo humano responder se essa resposta é confiável ou não.
Em fevereiro de 2022, esse medicamento, mais tarde denominado rentosertib, entrou em ensaios clínicos de Fase I; em julho de 2023, a Fase IIa foi lançada oficialmente na China, com 71 pacientes com fibrose pulmonar idiopática recebendo 12 semanas de tratamento.
Em julho deste ano, este medicamento lançou oficialmente a verificação clínica em grande escala da Fase III.
No entanto, este não é o primeiro medicamento envolvendo IA a atingir a Fase III.
Há menos de um mês, Moderna e Merck anunciaram um caso que estava chegando ao fim da linha mais cedo.
Em 19 de agosto, as duas empresas anunciaram que a terapia personalizada de câncer de mRNA intismeran autogene (V940/mRNA-4157) combinada com Keytruda obteve resultados positivos no estudo de fase III sobre melanoma INTerpath-001. O ensaio recrutou 1.137 pacientes com melanoma em estágio IIB-IV que foram completamente removidos por cirurgia, mas ainda apresentavam alto risco de recorrência. Os resultados mostraram que a terapia combinada foi melhor do que Keytruda isoladamente nos dois principais indicadores de sobrevida livre de recorrência e sobrevida livre de metástases à distância. Moderna disse que esta é a primeira vez que uma terapia personalizada com neoantígenos recebe resultados positivos de Fase III.
O papel que a IA desempenha aqui também é muito específico: o tumor de cada paciente com câncer pode conter um grande número de mutações diferentes. A Moderna sequenciará o tumor e o sangue do paciente e, em seguida, usará um conjunto de algoritmos de IA para rastrear até 34 “neoantígenos” dessas mutações com maior probabilidade de ativar o sistema imunológico e, finalmente, personalizar uma terapia de mRNA de acordo com as diferentes combinações de mutação de cada pessoa.
Não é a mesma via farmacêutica de IA que o rentosertibe. O problema enfrentado pelo primeiro é “com tantas mutações num paciente, qual delas deve ser selecionada para fazer uma vacina”, enquanto o segundo é mais parecido com “com tantas proteínas e vias por trás de uma doença, qual delas é digna de ser desenvolvida como um novo alvo de medicamento”.
Mas quando os dois projetos são reunidos, podemos ver que as respostas dadas pela participação da IA estão a sair dos computadores e das primeiras experiências e a entrar em ensaios clínicos de Fase III que realmente determinam o destino do medicamento.
02
Um medicamento pulmonar que faz o sangue "parecer mais jovem"
No momento em que o rentosertib se preparava para ser submetido ao teste de Fase III, os pesquisadores encontraram um sinal inesperado nas amostras de sangue deixadas na Fase IIa anterior:
Quarenta e dois pacientes, seis conjuntos diferentes de “relógios envelhecidos”, finalmente captaram o sinal de movimento na direção “mais jovem”.
O mais consistente deles foi o grupo de dose de 30 mg duas vezes ao dia, com cinco dos seis conjuntos de relógios apontando para “mais jovem” na semana 4. No grupo de dose de 60 mg uma vez ao dia, os quatro conjuntos de relógios baseados na idade real de treinamento deram uma redução de idade prevista de cerca de 2,7 a 3,5 anos.
Em outras palavras, o mencionado "comer por 4 semanas deixa você 3 anos mais jovem" não é inteiramente uma metáfora - pelo menos a julgar pelos indicadores proteômicos, o "rejuvenescimento" é de fato possível.
A juventude aqui depende principalmente do estado geral de milhares de proteínas no sangue.
A equipe de pesquisa reanalisou as amostras de sangue remanescentes do ensaio clínico de Fase IIa. Quarenta e dois pacientes foram incluídos na análise proteômica e coletaram amostras de sangue antes de tomar o medicamento, bem como nas semanas 2, 4 e 12.
Os pesquisadores mediram milhares dessas proteínas de uma só vez e colocaram os dados em seis “relógios de envelhecimento proteômico” desenvolvidos de forma independente.
O chamado relógio de envelhecimento pode ser entendido como um modelo de previsão de idade. À medida que as pessoas envelhecem, muitas proteínas no sangue apresentam alterações relativamente estáveis.
É um pouco como "adivinhar sua idade olhando para seu rosto" - pessoas de diferentes idades costumam apresentar algumas alterações regulares nas rugas, na condição da pele e na estrutura facial. Depois que o modelo tiver visto dados suficientes sobre pessoas de diferentes idades, ele poderá estimar a idade aproximada de uma pessoa com base nessas características.
O relógio proteômico do envelhecimento faz algo semelhante, exceto que, em vez de olhar para rostos, ele analisa combinações de centenas ou milhares de proteínas no sangue.
Então, o que os pesquisadores realmente estão perguntando é: depois de tomar rentosertibe, o sangue desses pacientes se torna mais parecido com o dos jovens ou mais parecido com o dos idosos no nível de proteína?
A resposta, pelo menos na Semana 4, aponta consistentemente para a primeira opção.
Neste ponto, devo mencionar que esse problema não foi realmente algo em que os pesquisadores pensaram depois do fato.
Por um lado, a própria fibrose pulmonar idiopática é uma doença altamente relacionada com a idade, e a razão pela qual o TNIK foi inicialmente alvo do Insilico não é apenas porque está relacionada com a fibrose. Numa análise inicial, o TNIK também estava ligado a múltiplos mecanismos clássicos de envelhecimento.
Por outro lado, a Insilicon vem conduzindo pesquisas sobre envelhecimento e longevidade há muito tempo, então durante o ensaio clínico de Fase IIa, a equipe de pesquisa deixou amostras de sangue contínuas com antecedência, na esperança de ver se um medicamento originalmente usado para tratar os pulmões encontraria o problema de "anti-envelhecimento".
Curiosamente, o sinal de “juventude” encontrado desta vez e a melhora na função pulmonar não se sobrepõem completamente.
Na fase IIa anterior, a melhoria mais óbvia na função pulmonar ocorreu no grupo de dose de 60 mg uma vez ao dia; mas a mudança mais estável no relógio de envelhecimento ocorreu no grupo de 30 mg duas vezes ao dia. Os investigadores compararam então as alterações na CVF, ou capacidade vital forçada, com as alterações na idade biológica prevista, e descobriram que não havia uma forte correlação entre as duas.
Isso significa que o sangue parece mais jovem, pelo menos não pode ser explicado simplesmente como "só porque a doença pulmonar está melhor".
A equipe de pesquisa também comparou as alterações proteicas nesses pacientes com a trajetória natural do envelhecimento de mais de 50 mil idosos do British Biobank. No grupo de 30 mg duas vezes ao dia, algumas das alterações proteicas foram de fato opostas ao envelhecimento normal.
Um medicamento originalmente usado para tratar fibrose pulmonar tem uma hipótese completamente diferente:
Isso mudará mais do que apenas os pulmões?
03
"3 anos mais jovem", longe da realidade
Até que ponto está o antienvelhecimento?
Como mencionado anteriormente, a Insilicon vem realizando pesquisas sobre envelhecimento e longevidade há muito tempo.
Isso é inseparável do fundador Alex Zhavoronkov, que é um típico "longevista" neste campo. Zhavoronkov deixou a indústria de TI quando tinha cerca de 24 anos e se dedicou à pesquisa envelhecida. A razão é muito simples: se os humanos realmente quiserem um dia ir mais longe no universo, nós mesmos devemos primeiro viver mais.
Ele percorre esse caminho há mais de 20 anos.
Em declarações recentes, ele enfatizou repetidamente que os humanos já podem entrar no espaço, comunicar-se com máquinas e criar mundos virtuais, mas ainda é muito difícil para eles viverem mais alguns anos.
Confrontado com este resultado “3 anos mais jovem”, Zhavoronkov parecia bastante contido.
Em uma entrevista ao Wall Street Journal, Zhavoronkov despejou diretamente água fria na afirmação de que "a IA em breve dobrará a expectativa de vida humana". Ele acredita que nenhum medicamento foi ainda submetido a rigorosos testes clínicos em humanos e que comprovadamente prolonga verdadeiramente a vida humana.
No entanto, ele também disse que se a meta for reduzida de “duplicar a expectativa de vida” para “reverter parte da idade biológica”, ele acredita que isso não será completamente impossível nos próximos dez anos.
E a pergunta que este artigo realmente precisa responder é esta:
O que significam os seis conjuntos de relógios antigos voltando juntos?
Primeiro, a amostra é pequena. Esta análise proteômica resultou em apenas 42 pacientes com fibrose pulmonar. Depois de divididos em quatro grupos, havia apenas cerca de 9 a 11 pessoas em cada grupo. Embora os seis conjuntos de relógios tenham a mesma direção, eles ainda analisam o mesmo lote de pacientes e o mesmo conjunto de dados proteômicos.
Seis modelos que produzem respostas semelhantes são certamente mais convincentes do que apenas escolher o resultado mais bonito, mas não significa que seis experiências independentes tenham replicado o resultado.
A questão mais crítica é que a própria fibrose pulmonar altera um grande número de proteínas relacionadas à inflamação, ao metabolismo e à reparação tecidual.
A "juventude" que os pesquisadores veem, a droga está realmente tocando o cerne do envelhecimento, ou será apenas que, depois que a doença melhora, o sangue naturalmente se torna mais próximo do estado de jovens saudáveis? Esta pergunta também é uma das perguntas mais frequentes durante a revisão por pares de artigos.
Embora os autores tenham apresentado algumas evidências de que o sinal “mais jovem” e a melhoria da função pulmonar não estão totalmente sincronizados, isso não é suficiente para descartar outra explicação mais comum. Afinal, a CVF só pode refletir parte da função pulmonar. A fibrose pulmonar também afeta um grande número de sistemas, como inflamação, metabolismo e reparo tecidual, e essas alterações também se refletirão nas proteínas do sangue.
O artigo finalmente admitiu que os dados existentes não conseguem separar verdadeiramente o “efeito anti-envelhecimento” das “mudanças associadas causadas pela melhoria da doença”.
Há também um detalhe menos bonito, mas muito importante: o sinal mais óbvio de “mais jovem” concentra-se na 4ª semana, mas não desce totalmente à medida que você continua a tomar o remédio.
Na semana 12, alguns dos efeitos do envelhecimento do relógio diminuíram. Durante a revisão por pares, os revisores também perguntaram especificamente: Se o medicamento continua realmente a alterar o processo de envelhecimento, porque é que os resultados mais bonitos aparecem num momento intermédio?
Portanto, este estudo é agora mais apropriadamente chamado de sinal anti-envelhecimento exploratório, que está longe de "comprovar que o anti-envelhecimento é eficaz".
Vadim Gladyshev, especialista em envelhecimento de Harvard entrevistado pelo New York Times, também utilizou uma escala semelhante. Ele acredita que este é um sinal muito claro de “prever o declínio da idade biológica”, mas destaca também que a amostra é pequena, o próprio relógio de envelhecimento ainda tem limitações e este medicamento ainda não verificou esse efeito em pessoas saudáveis.
A IA certamente ainda não encontrou o elixir da vida.
Mas isso ainda deixa muito espaço para a imaginação. O mais interessante sobre o rentosertib não é que ele recue temporariamente um número três anos, mas que reúne várias coisas que originalmente estavam distantes:
A IA primeiro propõe um alvo a partir de dados biológicos complexos e, em seguida, a IA generativa projeta moléculas em torno desse alvo. Depois que a droga entra no corpo humano, os pesquisadores começam a perguntar: além de tratar uma doença específica, ela também mudará alguns processos subjacentes de envelhecimento?
Podemos acreditar que a IA está transformando mais rapidamente algumas conjecturas biológicas que eram extremamente difíceis de rastrear e verificar em humanos no passado em experimentos reais com drogas.
Quanto a saber se existe realmente um medicamento nestas experiências que pode finalmente atrasar o relógio humano - pelo menos agora, esta questão já não é tão absurda.
Para o rentosertib, o próximo passo é, na verdade, muito simples: primeiro verifique se o alvo selecionado pela IA na Fase III há alguns anos atrás pode realmente melhorar mais pacientes com fibrose pulmonar.
Vamos acabar com isso primeiro e depois falar sobre o que está escondido por trás de “3 anos mais jovem” terá mais peso.
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