Resumo:
Na luta contra os tumores malignos, o cancro do pulmão ainda é um dos tipos de cancro com maior taxa de mortalidade. Recentemente, uma equipe de pesquisa da Escola de Medicina Vagelos da Universidade de Columbia publicou um estudo inovador na revista Nature Immunology. Os cientistas descobriram um grupo até então desconhecido de fibroblastos especiais ao redor dos tumores pulmonares que podem atuar como um “guarda-chuva protetor” para tumores malignos e ajudar as células cancerígenas a evitar com sucesso o reconhecimento e a eliminação pelo sistema imunológico do hospedeiro.
Esta descoberta não só revela um mecanismo chave pelo qual o cancro do pulmão escapa à vigilância imunitária, mas também aponta para uma nova direcção para o desenvolvimento futuro de terapias anti-cancro específicas.
Os próprios fibroblastos são um tipo de célula comum amplamente presente em torno de tumores sólidos. Durante muito tempo, pensou-se que constituíam apenas uma barreira física em torno dos tumores. No entanto, nos últimos cinco a dez anos, mais e mais estudos confirmaram que alguns fibroblastos relacionados com tumores desempenham realmente um papel "cúmplice", promovendo directamente a sobrevivência e deterioração das células cancerígenas, e o seu nível de actividade está intimamente relacionado com o prognóstico do paciente. Pesquisas acadêmicas anteriores sobre esse tipo de fibroblastos relacionados ao câncer concentraram-se principalmente no câncer de pâncreas, mas pouco se sabe sobre seus mecanismos operacionais específicos no microambiente do câncer de pulmão.
Olivia Ringham, autora principal deste estudo e estudante de pós-graduação na Universidade de Columbia, usou a tecnologia de sequenciamento do transcriptoma unicelular para conduzir uma análise detalhada de vários tipos de fibroblastos em um modelo de câncer de pulmão em camundongos. Este método avançado de sequenciamento de resolução unicelular pode capturar as características de expressão gênica de células individuais, minerando assim subpopulações desconhecidas escondidas em tecidos comuns. A análise revelou a presença de uma população especializada de fibroblastos que expressam o gene CHL1 no tecido do cancro do pulmão, enquanto estas células estavam completamente ausentes no tecido pulmonar saudável.
Através de rastreamento adicional e observação de seções patológicas, os pesquisadores elucidaram o mecanismo específico pelo qual esse grupo de fibroblastos que expressam CHL1 auxilia na fuga do tumor. Sob condições fisiológicas normais, os pulmões humanos inalam uma grande quantidade de antígenos ambientais externos a cada momento. O corpo deve contar com células T reguladoras para suprimir respostas imunológicas excessivas e evitar que cada respiração induza uma inflamação forte e destrutiva. No entanto, nas lesões de cancro do pulmão, estes fibroblastos anormais segregam uma proteína sinalizadora chamada CXCL9, que recruta um grande número de células T reguladoras imunossupressoras para a borda do tumor, construindo artificialmente uma densa zona de proteção imunitária. Isso permite que o mecanismo de proteção originalmente usado para manter o equilíbrio fisiológico dos pulmões seja utilizado pelos tumores, evitando que células imunológicas letais ataquem as células cancerígenas.Em experimentos com modelos animais, uma equipe de pesquisa da Universidade de Columbia e colaboradores da Universidade de Toronto, no Canadá, tentaram bloquear esse sistema de sinalização molecular. Quando os investigadores inactivaram geneticamente as vias de sinalização relevantes, o número de células T reguladoras acumuladas em torno do cancro do pulmão foi significativamente reduzido, e o sistema imunitário dos ratos foi capaz de recuperar a sua capacidade de atacar tumores pulmonares. Esta experiência confirma diretamente que o recrutamento de células T imunossupressoras é uma das principais estratégias de sobrevivência utilizadas pelo cancro do pulmão para contornar a depuração imunitária do corpo.
Mais importante ainda, os investigadores também verificaram a existência deste mecanismo em amostras de cancro do pulmão humano. Ao comparar seções de tecido tumoral no Biobanco da Universidade de Columbia com os dados de acompanhamento clínico dos pacientes correspondentes, a equipe descobriu que pacientes com câncer de pulmão com um número maior de fibroblastos CHL1 no tumor tinham respostas autoimunes significativamente mais fracas contra o câncer e tinham sobrevida livre de progressão significativamente menor.
Quanto ao valor da tradução clínica desta descoberta, Nicholas Arpaia, autor correspondente do estudo e professor associado de microbiologia e imunologia na Universidade de Columbia, salientou que este mecanismo fornece dois caminhos potenciais de intervenção para o tratamento do cancro do pulmão: uma ideia é atingir diretamente as células T reguladoras recrutadas pelos fibroblastos, levantando assim o travão imunitário; outra ideia, mais precisa, é atingir diretamente o CHL1. Intervir nos próprios fibroblastos ou em suas vias de sinalização, porque essas células não ocorrem no tecido pulmonar saudável, espera-se que atingi-las minimize os danos ao tecido normal. A equipa de investigação afirmou que os trabalhos futuros incidirão no esclarecimento da origem e dos gatilhos de diferenciação deste tipo de fibroblastos anormais, procurando bloquear o seu processo de formação numa fase mais precoce e explorando opções de imunoterapia mais promissoras para vencer o cancro do pulmão.
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