Resumo:
Uma terapia experimental de edição genética CRISPR-Cas9 mostrou efeitos interessantes de redução de lipídios em um primeiro ensaio clínico em humanos. Os pesquisadores descobriram que os pacientes experimentaram reduções significativas nos níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e triglicerídeos após receberem apenas uma infusão, e os efeitos duraram pelo menos 12 meses. Entre os pacientes que receberam a dose mais elevada de tratamento, o LDL-C foi reduzido em 52,5% e os triglicéridos foram reduzidos em 47,8% após um ano, em comparação com antes do tratamento.
A terapia experimental, chamada CTX310, foi desenvolvida pela CRISPR Therapeutics e é direcionada a pessoas cujo colesterol e outros lipídios no sangue não podem ser controlados adequadamente, mesmo com os tratamentos medicamentosos existentes. Ao contrário dos tratamentos tradicionais de redução de lípidos que requerem medicação a longo prazo, o CTX310 foi concebido para alterar fundamentalmente a forma como o fígado regula os lípidos no sangue através da edição de um gene, para que o efeito de redução de lípidos possa ser mantido por um longo tempo.
O gene alvo do CTX310 é o ANGPTL3. Este gene está envolvido na regulação do metabolismo lipídico humano, e a proteína que ele produz afeta os níveis de colesterol e triglicerídeos no sangue. Os investigadores esperam que, ao desligar o ANGPTL3 nas células do fígado, estes lípidos sanguíneos prejudiciais possam ser mantidos em níveis mais baixos a longo prazo.
O CTX310 usa o sistema CRISPR-Cas9 para fazer isso. CRISPR-Cas9 pode cortar e editar regiões específicas do DNA. No projeto do CTX310, a ferramenta de edição genética é entregue ao fígado para desativar o gene ANGPTL3 nas células do fígado. Dado que o fígado é um órgão importante do corpo humano para a regulação dos lípidos no sangue, apenas a alteração de uma parte das suas células pode produzir efeitos sistémicos sustentados de redução dos lípidos.
Um total de 15 pacientes participaram deste ensaio clínico de fase I, que é a primeira vez que o CTX310 é testado em humanos. Os indivíduos receberam uma infusão intravenosa em doses de 0,1, 0,3, 0,6 e 0,8 mg por quilograma de peso corporal. Os pacientes também precisam receber pré-tratamento com corticosteróides e anti-histamínicos antes de receberem CTX310 para reduzir os riscos associados à infusão e à resposta imunológica.
Os pesquisadores continuaram a medir os níveis de ANGPTL3, colesterol LDL e níveis de triglicerídeos dos pacientes após o tratamento. Os primeiros resultados publicados anteriormente mostraram que os lipídios no sangue do paciente caíram significativamente após dois meses de tratamento, e os dados divulgados desta vez se concentram em responder a uma questão mais crítica: quanto tempo pode durar o efeito hipolipemiante dessa edição genética?
Os resultados mostraram que o efeito hipolipemiante persistiu durante o período de acompanhamento de 12 meses e foram observadas reduções sustentadas em todos os grupos de dose. No grupo que recebeu a dose mais elevada, o LDL-C ainda era 52,5% inferior aos níveis basais após um ano de tratamento e os triglicéridos eram 47,8% inferiores.
Isso significa que depois que um paciente recebe um tratamento, o “colesterol ruim” no sangue um ano depois ainda é apenas metade do que era antes do tratamento. Para as pessoas que necessitam de controlo a longo prazo do colesterol elevado, se este efeito puder ser verificado em ensaios clínicos maiores, o tratamento único de edição genética pode, teoricamente, mudar o modelo dos tratamentos tradicionais de redução de lípidos que requerem medicação contínua a longo prazo.
A persistência deste efeito é particularmente preocupante porque a edição genética é fundamentalmente diferente das drogas comuns, disseram os investigadores. Os medicamentos tradicionais geralmente requerem administração contínua para manter a sua eficácia, enquanto o CTX310 visa desligar permanentemente o ANGPTL3 ao nível do ADN das células do fígado. Portanto, enquanto as células hepáticas editadas continuarem a existir e manterem o estado correspondente, o efeito hipolipemiante pode, teoricamente, continuar a ser produzido.
No entanto, os testes atuais ainda são muito pequenos. Os dados de 15 pacientes podem ser usados para avaliar se o CTX310 merece um estudo mais aprofundado, mas está longe de ser suficiente para provar que esta terapia é segura e eficaz, e muito menos se pode substituir as estatinas ou outros tratamentos hipolipemiantes maduros no futuro.
A segurança também é um dos indicadores de observação mais importantes neste estudo. Os pesquisadores não encontraram eventos adversos graves relacionados ao tratamento com CTX310 durante o período de acompanhamento de 12 meses. A equipa de investigação acredita que os resultados atuais são encorajadores, mas devido ao tamanho muito limitado da amostra, ensaios clínicos maiores ainda são um passo necessário para avaliar a segurança da terapia.
A terapia de edição genética também apresenta um problema importante e diferente dos medicamentos comuns, ou seja, o efeito terapêutico pode ser de longo prazo ou até permanente. Uma vez alterado o DNA, os efeitos do tratamento não podem ser perdidos imediatamente pela simples interrupção do medicamento. Assim, além dos efeitos colaterais de curto prazo, os pesquisadores devem observar os pacientes a longo prazo quanto a respostas imunológicas retardadas, problemas hepáticos, edição fora do alvo ou outros efeitos anteriormente imprevistos.
Portanto, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exige um acompanhamento de segurança de longo prazo para todos os participantes de ensaios clínicos que recebem terapias de edição genética. Os participantes do estudo CTX310 receberão acompanhamento adicional por até 15 anos para observar possíveis efeitos a longo prazo da edição genética.
Outro significado importante deste estudo é que ele demonstra a possibilidade de expandir a edição genética CRISPR de doenças genéticas raras para doenças crônicas comuns. Anteriormente, as terapias CRISPR atraíram a atenção principalmente em doenças genéticas graves, como a doença falciforme, mas o CTX310 tenta atingir fatores de risco de doenças cardiovasculares mais comuns.
O colesterol LDL elevado e os triglicerídeos elevados são fatores de risco importantes para doenças cardiovasculares. O colesterol LDL elevado promove a formação de placas ateroscleróticas, enquanto os triglicerídeos elevados a longo prazo também estão associados ao aumento do risco de doenças cardiovasculares. Se uma única edição genética pudesse reduzir simultaneamente e a longo prazo estes dois lípidos no sangue, teoricamente poderia reduzir o risco de futuros eventos cardiovasculares.
No entanto, deve-se notar que este estudo atual apenas prova que o CTX310 pode reduzir continuamente os lipídios no sangue e não prova que os pacientes reduzem eventos clínicos como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte. Para responder a esta questão, são necessários ensaios clínicos de acompanhamento maiores e mais longos.
As descobertas foram anunciadas pela equipe de pesquisa da Cleveland Clinic e publicadas no New England Journal of Medicine. Luke Laffin, o primeiro autor do estudo e cardiologista da Cleveland Clinic, disse que, em comparação com os dados preliminares divulgados em novembro de 2025, os resultados do acompanhamento de um ano mostram que o efeito hipolipemiante do CTX310 é significativamente sustentado.
A pesquisa foi financiada pela CRISPR Therapeutics, e a instituição de Laffin também recebeu financiamento para pesquisa da empresa. A equipe de pesquisa planeja atualmente continuar a expandir a escala da pesquisa clínica para avaliar melhor a segurança, a dosagem ideal e o efeito hipolipemiante a longo prazo do CTX310.
Se os estudos de acompanhamento puderem provar sua segurança a longo prazo e seus benefícios cardiovasculares, esse tipo de terapia de edição genética de "tratamento único e hipolipemiante de longo prazo" poderá fornecer novos métodos de tratamento para alguns pacientes que têm dificuldade de controlar os lipídios no sangue por meio de medicamentos tradicionais. Mas do ponto de vista atual, o CTX310 ainda está em um estágio inicial de desenvolvimento clínico e ainda há um longo caminho a percorrer antes que se torne um tratamento de rotina que os pacientes comuns possam aceitar.
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