Resumo:
Os cientistas descobriram que a perda gradual do cromossoma Y nos homens à medida que envelhecem pode não ser apenas um fenómeno genético comum no processo de envelhecimento, mas também pode estar mais directamente ligada à formação e desenvolvimento do cancro. Um novo estudo realizado por pesquisadores da Universidade do Arizona descobriu que o grau de perda do cromossomo Y em um tecido muda significativamente com a distância do tecido canceroso. Quanto mais próximo da área do tumor, mais grave é a perda do cromossomo Y. Este fenômeno pode fornecer um novo biomarcador para a identificação precoce do câncer.
O próprio cromossomo Y é um cromossomo relativamente pequeno no genoma humano, carregando apenas algumas dezenas de genes. Além de participarem de processos como a determinação do sexo masculino e a produção de espermatozoides, muitos genes no cromossomo Y não estão diretamente envolvidos nas atividades fisiológicas diárias do corpo humano como um grande número de genes em outros cromossomos. Portanto, no passado, a comunidade científica acreditava que a perda gradual do cromossomo Y em algumas células de homens adultos poderia ser apenas uma alteração genética com impacto limitado durante o processo de envelhecimento.
Mas nos últimos anos, cada vez mais estudos descobriram que a situação pode não ser tão simples. Cerca de 40% dos homens de 70 anos perderam parte dos tecidos do corpo; aos 90 anos, essa proporção se aproxima de 60%. Como nem todas as células do corpo perdem o cromossomo Y ao mesmo tempo, mas algumas células sofrem essa alteração, o corpo humano formará um estado de "mosaico": diferentes células da mesma pessoa podem ter cromossomos XY normais, ou apenas o cromossomo X pode sobrar.
Esse fenômeno é chamado de "perda do cromossomo Y em mosaico", ou mLOY em inglês. Estudos anteriores descobriram que o mLOY está estatisticamente associado a uma variedade de problemas de saúde, incluindo doença renal crónica, fibrose tecidual e um risco aumentado de infecção grave por COVID-19. Nos últimos anos, os cientistas observaram frequentemente a perda do cromossoma Y no carcinoma de células renais e nos tecidos cancerígenos do esófago, pelo que começaram a estudar mais se é apenas um fenómeno acompanhante após a formação do cancro, ou se pode estar envolvido no desenvolvimento do cancro.
Desta vez, a equipe de pesquisa analisou aproximadamente 1.000 amostras de tecidos de mais de 400 doadores do sexo masculino. As amostras cobriram 11 órgãos principais e também incluíram tecido normal, tecido pré-canceroso e tecido tumoral maligno. Os pesquisadores estabeleceram assim um mapa do grau de perda do cromossomo Y e das alterações na expressão gênica em diferentes estados dos tecidos.
Os resultados mostram que a perda do cromossomo Y não é simplesmente um estado de “sim ou não” nos tecidos cancerígenos, mas mais como um gradiente contínuo. O grau de perda do cromossomo Y em tecidos normais é relativamente baixo, aumenta ainda mais após a entrada em áreas pré-cancerosas e é mais óbvio em tumores malignos e tecidos próximos.
Os investigadores descrevem este fenómeno como uma subida gradual: quanto mais próximo o tecido está do cancro, mais grave se torna a perda do cromossoma Y. Esta descoberta altera parte da compreensão anterior da relação entre mLOY e cancro, porque sugere que a perda do cromossoma Y pode não só ocorrer dentro de células tumorais já formadas, mas pode afectar o ambiente mais amplo do tecido que rodeia o tumor.
Os pesquisadores também mediram ainda mais a atividade transcricional dos genes nos tecidos. Os resultados mostram que quanto mais cromossomas Y um tecido retém, maior é geralmente a sua expressão de genes relacionados com o cromossoma Y. Isto mostra que alterações no número de cromossomas Y podem não ser marcadores puramente genéticos, mas podem alterar diretamente a atividade genética das células.
A equipe de pesquisa acredita que essa mudança pode formar o chamado “efeito de campo”. Em outras palavras, quando algumas células do tecido perdem gradualmente o cromossomo Y, a expressão de genes relacionados e o status celular mudam. Este efeito pode se espalhar para o ambiente tecidual circundante, tornando mais células mais suscetíveis ao câncer.
Pesquisas anteriores encontraram gradientes semelhantes entre o grau de perda do cromossomo Y e a gravidade de outras doenças. Por exemplo, entre os pacientes com insuficiência cardíaca, aqueles com perda mais significativa do cromossomo Y têm maior probabilidade de desenvolver problemas cardiovasculares. Juntos, esses estudos sugerem que o mLOY pode não ser um fenômeno genético relacionado à idade completamente inofensivo.
Com base em resultados de pesquisas anteriores, os pesquisadores especularam que a perda contínua do cromossomo Y pode levar à inflamação local e alterar ainda mais o estado biológico do tecido, facilitando a entrada das células em um ambiente propício à formação de câncer. No entanto, este mecanismo ainda é uma hipótese de investigação e não pode ser provado que a perda do cromossoma Y em si seja a causa direta do cancro.
A descoberta realmente importante deste estudo é que existe uma clara associação espacial entre a perda do cromossomo Y e os tumores. À medida que o tecido se aproxima do tumor, o grau de perda do cromossomo Y aumenta gradualmente. Os pesquisadores acreditam que esse “gradiente” pode no futuro se tornar uma pista auxiliar para os médicos determinarem se existe um potencial tumor no tecido.
Dan Theodorescu, oncologista urológico da Universidade do Arizona e autor sênior do artigo de pesquisa, disse que se esse padrão for confirmado em pesquisas futuras, os médicos poderão no futuro detectar pequenos tumores que não são detectados diretamente por biópsias de rotina, detectando o grau de perda do cromossomo Y no tecido.
Isso é particularmente potencialmente valioso para o diagnóstico de câncer. A biópsia tradicional baseia-se na remoção de um pequeno pedaço de tecido do paciente para análise patológica. Se o tumor for muito pequeno ou o local da amostragem não cobrir o tumor, o diagnóstico pode ser perdido. Se a perda do cromossomo Y refletir alterações que ocorrem no tecido ao redor de um tumor, isso poderia, teoricamente, servir como um “sinal de alerta” adicional para ajudar os médicos a determinar se uma área merece mais testes.
No entanto, os pesquisadores atualmente não acreditam que a perda do cromossomo Y possa ser usada diretamente como método de diagnóstico de câncer, nem provaram que todos os homens que desenvolvem mLOY desenvolverão câncer. A perda do cromossomo Y em si é muito comum com a idade, e o desenvolvimento do câncer é influenciado por uma combinação de fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida. Portanto, o entendimento atual mais preciso é que mLOY pode ser um marcador biológico relacionado ao risco de câncer, em vez de um preditor definitivo de câncer.
Os resultados da pesquisa foram publicados na revista "JCI Insight". A equipa de investigação ainda precisa de realizar a verificação com mais amostras e diferentes tipos de cancro na próxima etapa, e confirmar ainda se a perda do cromossoma Y é uma das causas do desenvolvimento do cancro ou um resultado do processo de carcinogénese. Se este gradiente espacial tiver valor diagnóstico estável, uma alteração cromossómica que foi originalmente considerada concomitante com o envelhecimento pode tornar-se uma pista importante na procura de cancro precoce no futuro.
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