Resumo:
Pesquisadores da Universidade de Stanford, nos Estados Unidos, concluíram um experimento marcante: transplantaram organoides corticais cultivados a partir de células-tronco humanas em um camundongo geneticamente modificado, no qual parte do tecido cerebral não conseguiu se desenvolver normalmente, estabelecendo conexões extensas e estáveis entre o tecido neural humano e o sistema nervoso em desenvolvimento do camundongo. Os resultados experimentais mostraram que o tecido humano transplantado não só continuou a crescer nos ratos, mas também formou conexões neurais com o cérebro e a medula espinhal do rato e permaneceu ativo enquanto os animais estavam acordados.
A pesquisa foi publicada na revista Nature. Os pesquisadores acreditam que este método de colocação de organoides do cérebro humano no sistema nervoso de animais vivos deverá se tornar uma nova ferramenta para estudar o desenvolvimento do cérebro humano, doenças neurológicas e tratamento personalizado. Também permitirá aos cientistas, pela primeira vez, observar como o tecido neural humano cresce, se conecta e funciona em um ambiente fisiológico mais próximo do real.
Nos últimos anos, o uso de células-tronco humanas para cultivar organoides tridimensionais tornou-se uma tecnologia importante na pesquisa biomédica. Os pesquisadores podem usar organoides para simular tecidos humanos, como cérebro, fígado e pele, para estudar mecanismos de doenças, observar processos de desenvolvimento de tecidos e testar medicamentos. No entanto, afinal, os organoides em placas de laboratório são apenas um modelo de tecido relativamente isolado, sem o complexo suprimento sanguíneo, conexões neurais e interações entre diferentes órgãos no corpo humano real, portanto ainda existem limitações óbvias no estudo de algumas doenças complexas.
O transplante de organoides em animais vivos poderia resolver alguns desses problemas, mas pesquisas anteriores também encontraram uma limitação importante. O tecido cerebral humano não se desenvolve na mesma proporção que os roedores, e se os organoides corticais humanos fossem implantados diretamente no cérebro de um camundongo ou rato em desenvolvimento normal, o sistema nervoso do animal hospedeiro poderia amadurecer rapidamente, limitando o espaço para o tecido humano continuar crescendo e construindo conexões complexas.
A equipe de pesquisa da Universidade de Stanford usou, portanto, um modelo especial de rato. Eles modificaram geneticamente camundongos para que não tivessem partes do tecido necessário para formar o hipocampo e o córtex externo do cérebro, deixando espaço suficiente para organoides corticais humanos transplantados. Desta forma, o tecido neural humano pode continuar a crescer à medida que o cérebro do rato se desenvolve e conectar-se com o sistema nervoso hospedeiro de uma forma mais natural.
Os pesquisadores então transplantaram organoides corticais cultivados a partir de células-tronco humanas nos cérebros desses camundongos. Os resultados mostraram que o tecido humano não só sobreviveu, mas também continuou a expandir-se nos ratos, eventualmente representando aproximadamente 92% do tecido cortical do rato. Essa escala é muito maior do que normalmente é alcançada em experimentos tradicionais de transplante de organoides.
Mais importante ainda, esses tecidos neurais humanos não se tornaram um “órgão plug-in” independente do cérebro do rato. Usando rótulos fluorescentes, os pesquisadores observaram que os neurônios nos organoides humanos estendiam numerosos neuritos para o tecido neural do camundongo e estabeleciam conexões com o sistema nervoso do hospedeiro. Ao mesmo tempo, a detecção de atividade elétrica também revelou a troca de sinais neurais entre o tecido humano e o cérebro do rato.
Experimentos também mostram que esta conexão já possui algumas funcionalidades. Depois de observar o comportamento de movimento dos camundongos, os pesquisadores descobriram que o tecido neural humano transplantado pode afetar as atividades motoras dos membros do camundongo, o que significa que o tecido humano não existe apenas passivamente no cérebro do camundongo, mas participa da função do sistema nervoso hospedeiro até certo ponto.
Bryce Vissel, neurocientista do Hospital St. Vincent que não esteve envolvido no estudo, acredita que os resultados podem fornecer novos caminhos de investigação para o desenvolvimento de tratamentos específicos para doenças neurológicas. Ele disse que o tecido humano transplantado foi capaz de se conectar ao cérebro e à medula espinhal do rato e permanecer ativo enquanto os animais estavam acordados, o que abriu novas possibilidades para pesquisas futuras sobre como reparar cérebros doentes.
No entanto, esta experiência também levanta questões éticas óbvias. Na verdade, os pesquisadores criaram um sistema nervoso híbrido composto de tecido nervoso humano e de camundongo. À medida que o tecido humano representa uma proporção cada vez maior no animal hospedeiro e se torna mais maduro, como avaliar se este animal tem capacidades neurológicas diferentes das dos ratos comuns tornou-se um problema inevitável.
Vissel acredita que o experimento de acompanhamento verdadeiramente decisivo é melhorar ou inibir ativamente o tecido neural humano transplantado e então observar se a percepção, a capacidade de aprendizagem ou o comportamento do rato mudam de acordo. Se estas capacidades nos ratos mudarem em resposta à actividade do tecido humano, isso significaria que o tecido neural humano já está causalmente envolvido nas capacidades do próprio animal.
Adeel Razi, neurocientista computacional da Universidade Monash, também acredita que à medida que a maturidade, a escala e a integração funcional dos tecidos transplantados no futuro continuarem a aumentar com o sistema nervoso animal, as questões éticas relacionadas tornar-se-ão cada vez mais proeminentes. Ele acredita que a verdadeira questão digna de estudo não é simplesmente determinar "se o cérebro do rato foi humanizado", mas observar como os métodos de cálculo neural das células cerebrais humanas mudarão depois de se desenvolverem e aprenderem num ambiente animal diferente dos humanos.
A equipe de pesquisa afirmou que este experimento cumpriu os regulamentos éticos e requisitos de segurança atualmente aplicáveis. No entanto, os investigadores também salientaram claramente que, se a proporção de tecido neural humano no cérebro do rato for aumentada no futuro, ou se o tecido humano transplantado se tornar mais maduro, as normas éticas correspondentes devem ser estabelecidas antecipadamente, em vez de lidar passivamente com estas questões após a maturidade da tecnologia.
Apesar das controvérsias éticas, esta tecnologia ainda tem um extenso valor de investigação médica. Os pesquisadores esperam usar este modelo que combina tecido cerebral humano com animais vivos para estudar mais profundamente o processo de desenvolvimento do cérebro humano e explorar como usar as células dos próprios pacientes para cultivar tecido neural e desenvolver tratamentos mais personalizados. No futuro, esses modelos também poderão ser usados para estudar doenças neurológicas e ajudar os cientistas a procurar alterações biológicas relacionadas com a doença antes que os pacientes desenvolvam sintomas óbvios.
A importância deste estudo é que ele rompe ainda mais as limitações dos organoides cerebrais tradicionais. No passado, os cientistas só podiam observar uma massa relativamente isolada de tecido neural humano numa placa de Petri. Agora, os organoides do cérebro humano podem continuar a se desenvolver no ambiente cerebral dos animais vivos e formar conexões funcionais reais com o sistema nervoso do hospedeiro. À medida que tecnologias relevantes continuam a desenvolver-se, até que ponto o tecido neural humano pode desenvolver-se em animais, e como este sistema nervoso híbrido deve ser eticamente definido, tornar-se-ão questões importantes que precisam de ser enfrentadas em futuras pesquisas em neurociências.
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