Resumo:
Os cientistas descobriram que é possível retardar o envelhecimento e prolongar a vida útil ativando diretamente um “sensor de energia” chave nas células. Num estudo recente, os investigadores usaram medicamentos para ativar diretamente a AMPK (proteína quinase dependente de AMP) e descobriram que esta operação poderia prolongar a vida útil de leveduras de fissão, nemátodos e moscas da fruta, com algumas experiências a prolongar a vida útil em mais de 25%. O estudo também encontrou alterações proteicas relacionadas à longevidade em ratos, mas atualmente não há evidências de que este método possa prolongar a vida humana.
AMPK é uma enzima altamente conservada que regula o metabolismo celular e pode ser entendida como o “medidor de energia” dentro da célula. Quando as células observam uma queda na energia disponível, a AMPK é ativada e ajuda as células a mudar de um estado de alto consumo de energia para um estado de maior conservação de energia.
Neste estado, as células reduzem as atividades que consomem energia, como a síntese de proteínas e o armazenamento de gordura, ao mesmo tempo que melhoram processos como a produção de energia, a quebra de materiais de reserva e a reciclagem interna das células. Exercício, fome e outros estresses metabólicos podem ativar naturalmente a AMPK.
A investigação sobre a relação entre a AMPK e o envelhecimento continua há muitos anos, mas uma questão importante não foi completamente resolvida: se a AMPK em si é a causa direta do prolongamento da esperança de vida ou se outras alterações metabólicas causam indiretamente o chamado efeito de longevidade.
O importante neste estudo é que os pesquisadores não usaram medicamentos como a metformina, que podem afetar indiretamente a AMPK através de múltiplos mecanismos. Em vez disso, eles usaram um composto chamado 991 para ativar diretamente a AMPK, observando assim mais diretamente o impacto da própria AMPK na expectativa de vida.
Os experimentos foram conduzidos inicialmente em leveduras de fissão e posteriormente expandidos para Caenorhabditis elegans e Drosophila. Os investigadores descobriram que nestes organismos evolutivamente distantes, a activação directa da AMPK pode produzir efeitos de prolongamento da vida.
Entre eles, os experimentos com Drosophila e C. elegans são particularmente preocupantes porque esses dois organismos são os modelos animais mais comumente usados para estudar os mecanismos de envelhecimento. Embora sejam muito diferentes dos humanos, muitos dos mecanismos básicos que controlam o metabolismo celular, a resposta ao estresse e a expectativa de vida apresentam forte conservação evolutiva.
Os investigadores acreditam, portanto, que estes resultados indicam que a AMPK pode não ser um mecanismo regulador do envelhecimento exclusivo de um determinado organismo, mas um antigo sistema metabólico que desempenha um papel importante em diferentes espécies.
A equipe de pesquisa observou então os efeitos do 991 em ratos. Ao contrário de leveduras, nematóides e moscas-das-frutas, esta parte do experimento não provou que a vida útil dos ratos havia sido prolongada. Em vez disso, descobriram que o tratamento medicamentoso induziu um padrão de expressão proteica associado à longevidade.
Em outras palavras, os experimentos com ratos fornecem atualmente evidências de que "mecanismos biológicos podem ter continuidade entre espécies", em vez de evidências de que "já permitem que os mamíferos vivam mais". Isto é muito importante porque ainda há um longo processo de pesquisa e verificação clínica entre a extensão da expectativa de vida em organismos modelo inferiores e a extensão real da expectativa de vida humana.
A razão pela qual a AMPK pode afetar o envelhecimento está intimamente relacionada aos problemas de gestão de energia enfrentados pelas células durante o processo de envelhecimento. À medida que envelhecemos, a capacidade de nossas células de manter a função normal, remover material danificado e responder a vários estresses muda. Se as células continuarem num estado de elevado consumo de energia e elevado crescimento, mas não conseguirem obter energia e matérias-primas suficientes, os danos podem acumular-se gradualmente.
Depois que a AMPK for ativada, as células passarão de “prioridade de crescimento” para “prioridade de manutenção e reparo”. Esta mudança pode ajudar as células a utilizar a energia de forma mais eficiente, ao mesmo tempo que promove processos relacionados com a limpeza celular e a resistência ao stress.
Os pesquisadores descrevem vividamente esse estado como semelhante à ativação do "modo de economia de energia" da célula. Este modo não apenas desacelera todas as atividades celulares, mas realoca recursos energéticos limitados e dedica mais recursos à manutenção das funções celulares básicas.
Isso também explica por que o exercício e a restrição energética têm sido associados há muito tempo ao envelhecimento saudável. Exercício, deficiência energética de curto prazo e outras condições podem estimular a AMPK, e este estudo fornece ainda evidências experimentais de que a ativação farmacológica direta da AMPK pode afetar a expectativa de vida.
O estudo também mostra que a AMPK pode estar intimamente ligada a outro importante sistema regulador do crescimento celular, como o TOR. O TOR é responsável por regular o crescimento celular com base nas condições nutricionais e energéticas, enquanto o AMPK tem maior probabilidade de lembrar as células de reduzirem as atividades que consomem energia quando a energia é insuficiente.
Ambos os sistemas trabalham juntos para determinar se as células devem usar recursos para “continuar crescendo” ou para “manter, reparar e lidar com o estresse”. Os investigadores do envelhecimento estudam há muito tempo estas vias metabólicas porque podem ser nós-chave que ligam o estado nutricional, os danos celulares e a longevidade.
No entanto, esta pesquisa ainda está muito longe de ser uma verdadeira “droga antienvelhecimento”. Primeiro, o 991 é atualmente principalmente uma ferramenta de pesquisa experimental, e não um medicamento aprovado para prolongar a vida humana. Em segundo lugar, embora a AMPK tenha um potencial efeito protector, está envolvida num grande número de processos fisiológicos normais. Se a ativação excessiva e de longo prazo causará efeitos colaterais ainda precisa ser cuidadosamente estudada.
Além disso, a extensão da expectativa de vida dos animais não equivale à extensão da expectativa de vida da saúde humana. Mesmo que uma intervenção ajude os animais experimentais a viver mais tempo, é necessário confirmar se pode simultaneamente reduzir a doença, manter as capacidades cognitivas e motoras e melhorar a qualidade de vida mais tarde na vida.
O que os investigadores realmente esperam alcançar não é simplesmente fazer com que os humanos “vivam mais”, mas encontrar formas de retardar o declínio das funções relacionadas com o envelhecimento, para que as pessoas possam permanecer saudáveis durante mais tempo.
O significado mais importante deste estudo atual é provar ainda mais que a AMPK pode se tornar um alvo direto digno de foco em futuras pesquisas antienvelhecimento. Os resultados da pesquisa abrangem leveduras, nematóides e moscas da fruta, e alterações moleculares relacionadas à longevidade foram observadas em camundongos, fornecendo uma nova base para pesquisas futuras sobre se a AMPK pode produzir efeitos reais de prolongamento da vida em mamíferos.
Se pesquisas futuras puderem provar que a ativação direta da AMPK pode não apenas alterar o estado metabólico de células e animais, mas também prolongar com segurança a vida saudável dos mamíferos, então esta via metabólica pode se tornar uma direção importante para o desenvolvimento de medicamentos anti-envelhecimento. No entanto, no estágio atual, "a extensão da expectativa de vida em mais de 25%" só é aplicável a alguns organismos modelo neste experimento, e ainda há uma distância muito óbvia do tratamento anti-envelhecimento humano.
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