Resumo:
Os cientistas estão a explorar uma nova estratégia promissora contra a malária: reaproveitar medicamentos e seus derivados originalmente desenvolvidos para o tratamento do cancro, para atacar o parasita da malária. Pesquisadores da Universidade de São Paulo, no Brasil, descobriram recentemente que um grupo de compostos derivados de medicamentos antitumorais pode matar simultaneamente o Plasmodium falciparum em diferentes estágios do ciclo de vida em condições de laboratório, incluindo tanto o estágio sanguíneo que causa sintomas nos pacientes quanto o estágio gametócito responsável pela transmissão aos mosquitos.
A importância deste estudo é que os tratamentos antimaláricos globais enfrentam actualmente um problema cada vez mais grave de resistência aos medicamentos. Plasmodium falciparum é um dos principais patógenos responsáveis pela malária grave e pela maioria das mortes por malária em humanos. A resistência aos medicamentos tradicionais, como a cloroquina, surgiu há muito tempo, e a resistência à terapia combinada de artemisinina, que é o núcleo do tratamento atual, também se espalhou. Portanto, encontrar medicamentos antimaláricos com novos mecanismos de ação tornou-se foco de pesquisa.
O agente patogénico da malária não é um microrganismo com uma estrutura fixa, mas alterna constantemente o seu ciclo de vida entre o corpo humano e os mosquitos. Depois de infectar o corpo humano, os parasitas da malária entram nos glóbulos vermelhos e se reproduzem em grande número. Esta fase fará com que o paciente apresente sintomas típicos, como febre periódica e calafrios. Posteriormente, uma porção do parasita Plasmodium se transforma em gametócitos. Quando o sangue que transporta esses gametócitos é sugado por um mosquito, o parasita pode continuar a se desenvolver dentro do mosquito e ser transmitido a outras pessoas através da próxima picada.
Assim, um medicamento que ataque tanto a fase causadora da doença como a fase responsável pela transmissão no organismo poderia, teoricamente, não só tratar pacientes já infectados, mas também reduzir a propagação da malária na população.
Desta vez, uma equipe de pesquisadores da Faculdade de Farmácia da Universidade de São Paulo buscou um avanço no mecanismo de ação dos medicamentos anticâncer. Eles escolheram um medicamento antitumoral como estrutura básica e sintetizaram ainda 14 compostos relacionados e os testaram em parasitas Plasmodium falciparum cultivados em laboratório.
Os resultados mostraram que alguns dos compostos foram eficazes em matar o parasita Plasmodium, que se reproduz assexuadamente. Esta é a fase em que os parasitas Plasmodium se multiplicam rapidamente nos glóbulos vermelhos humanos e causam sintomas de doença, pelo que a actividade contra esta fase significa que estes compostos têm potencial para serem desenvolvidos como terapêutica.
O que é ainda mais digno de nota é que esses compostos também afetam os gametócitos. Os gametócitos não causam diretamente os sintomas clássicos como os parasitas assexuados do Plasmodium nos glóbulos vermelhos, mas são um estágio crítico na transmissão do Plasmodium dos humanos para os mosquitos. Se o medicamento puder remover os gametócitos do corpo do paciente, poderá reduzir a probabilidade de os mosquitos adquirirem infecção após se alimentarem de sangue, reduzindo assim a transmissão da doença.
A razão pela qual os investigadores pensaram em utilizar medicamentos anticancerígenos é que, embora as células cancerígenas e os parasitas da malária sejam tipos de organismos completamente diferentes, ambos têm uma característica comum na investigação de medicamentos: ambos são altamente dependentes de proteínas cinases específicas.
As proteínas quinases são um tipo de enzima responsável pela regulação das atividades proteicas dentro das células e estão envolvidas na divisão celular, no crescimento, no metabolismo e em um grande número de outras atividades vitais. Como as células cancerígenas geralmente têm capacidades de proliferação anormalmente fortes, as proteínas quinases têm sido um alvo importante para o desenvolvimento de medicamentos anticâncer. Um grande número de inibidores de quinase entrou na prática clínica para o tratamento de diferentes tipos de câncer.
O Plasmodium também possui um grande número de proteínas quinases que são críticas para sua própria sobrevivência. Os investigadores tiveram, portanto, uma ideia: se um medicamento anticancerígeno pode inibir certas quinases, então pode ser redesenhado para atingir as quinases do parasita da malária.
Na verdade, esta direção de pesquisa acumulou muita pesquisa básica. Os cientistas já descobriram que alguns medicamentos anticancerígenos, incluindo os inibidores de mTOR, podem interferir com a proteína quinase do parasita da malária. Por exemplo, o medicamento anticâncer sapanisertib demonstrou atividade antimalárica em experimentos com animais, e estudos sobre seus derivados também demonstraram atividade contra quinases importantes, como Plasmodium PI4Kβ e PKG.
Outro estudo descobriu que um composto originalmente desenvolvido para proteínas quinases humanas pode inibir efetivamente o Plasmodium falciparum e pode funcionar interferindo no processo de desintoxicação do heme produzido após o Plasmodium digerir a hemoglobina dos glóbulos vermelhos. Isto mostra que “reaproveitar medicamentos anticâncer” não é apenas uma ideia teórica, mas formou uma direção cada vez maior de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos.
No entanto, esta última pesquisa da Universidade de São Paulo ainda está em um estágio muito inicial. A limitação mais crítica é que os investigadores apenas realizaram experiências num ambiente de cultura in vitro e não provaram que os compostos podem tratar com segurança e eficácia pessoas infectadas com malária.
Esta distinção é muito importante. Os medicamentos anticancerígenos são geralmente concebidos para atacar células tumorais em rápida proliferação no corpo humano, pelo que os seus efeitos farmacológicos são frequentemente relativamente fortes e podem também afectar células humanas normais. Mesmo que um composto seja capaz de matar os parasitas da malária numa placa de Petri, deve ser demonstrado que pode atingir o parasita em concentrações suficientes no corpo humano sem ser inaceitavelmente tóxico para os seres humanos.
Os pesquisadores observaram alguns sinais encorajadores em seus experimentos. Alguns compostos mantêm a atividade anti-Plasmodium enquanto reduzem a sua toxicidade para as células humanas. Isto significa que, ao optimizar ainda mais a estrutura molecular, poderá ser possível melhorar a selectividade do medicamento contra o Plasmodium, tornando-o mais propenso a atacar parasitas em vez de células humanas.
No entanto, ainda não é possível avaliar se estes compostos são realmente seguros. Experimentos celulares in vitro só podem fornecer uma base de triagem precoce. Experimentos em animais e subsequentes ensaios clínicos em humanos são, em última análise, necessários para determinar sua toxicidade, farmacocinética, dose eficaz e efeito terapêutico real.
Outro ponto forte deste estudo é o potencial efeito de “vários estágios”. Se um medicamento puder atuar tanto no estágio assexuado quanto no estágio de gametócitos do Plasmodium, ele poderá ter a dupla função de tratar e bloquear a transmissão. Além disso, se no futuro puderem ser concebidos medicamentos que atuem em múltiplos alvos-chave do Plasmodium ao mesmo tempo, isso também poderá reduzir a probabilidade de o parasita desenvolver resistência aos medicamentos através de uma única mutação.
No entanto, os efeitos multi-alvo também significam que o desenvolvimento de medicamentos precisa ser mais cauteloso, porque o corpo humano também possui um grande número de proteínas quinases. Os medicamentos anticâncer funcionam principalmente porque podem interferir poderosamente nas vias de sinalização celular. Portanto, como fazer com que novos compostos antimaláricos atuem preferencialmente nos parasitas da malária em vez dos humanos é um problema que deve ser resolvido no futuro processo de otimização de medicamentos.
Actualmente, esta investigação é mais adequada para ser considerada como uma nova via de desenvolvimento de medicamentos, em vez do surgimento de um "medicamento anticancerígeno" que pode ser utilizado directamente para tratar a malária. O que é realmente valioso nisso é que, em vez de começar do zero para encontrar moléculas químicas completamente desconhecidas, os cientistas podem usar a riqueza de informações compostas e estruturais acumuladas ao longo de décadas de desenvolvimento de medicamentos contra o câncer para encontrar candidatos a medicamentos que tenham como alvo os principais processos biológicos do parasita da malária.
Se experiências subsequentes em animais e estudos clínicos puderem provar que alguns destes compostos têm boa segurança e efeitos antimaláricos, então esta rota de "reutilização de medicamentos + optimização molecular" deverá encurtar o tempo para que novos medicamentos antimaláricos passem da descoberta laboratorial para a prática clínica. Face à evolução contínua da resistência aos medicamentos dos parasitas da malária, esta estratégia de utilizar os resultados da investigação e desenvolvimento de medicamentos para outras doenças para encontrar novas armas também pode tornar-se um complemento importante para o desenvolvimento de medicamentos anti-maláricos no futuro.
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