As respostas sistêmicas são desencadeadas quando ocorrem lesões em muitos organismos e podem ajudar na cura e regeneração; isso foi observado em ratos, salamandras, peixes-zebra e planárias. Nas planárias, os investigadores descobriram que a via de sinalização ERK, que se espalha ao longo das células musculares da parede corporal a um ritmo mais rápido do que se pensava anteriormente, é crítica para a regeneração, implicando um processo coordenado de tomada de decisão de regeneração de todo o corpo que também fornece informações sobre o desenvolvimento do cancro: como uma ferida não cicatrizada.

Em alguns organismos, o dano a uma parte do corpo pode desencadear a cura em outra parte. Descobertas recentes sugerem que esta reação sistêmica não é um efeito colateral: é uma característica principal.

Ratos com lesão em uma perna tiveram células-tronco na outra perna “despertando”, como se as células estivessem se preparando para curar a lesão. Algo semelhante acontece com as salamandras, que são mestres na regeneração de membros. Danos cardíacos no peixe-zebra desencadeiam certas alterações em órgãos distantes, como rins e cérebro.

"Em muitos organismos diferentes, você pode ver respostas de todo o corpo às lesões. Mas não está claro se essas respostas realmente causam alguma coisa", disse Bo Wang, professor assistente de bioengenharia na Universidade de Stanford. "Então é nisso que estamos nos concentrando."

Num novo artigo publicado na revista Cell, Wang e colegas descobriram que esta coordenação de todo o corpo é uma parte fundamental da cicatrização de feridas planárias e subsequente regeneração dos tecidos. Compreender o que ativa e desativa a regeneração, e como ela é coordenada, também poderia informar a pesquisa sobre o câncer, que é muitas vezes considerado uma ferida que nunca cicatriza.

As planárias são platelmintos de meia polegada de comprimento com um superpoder: podem se regenerar em quase todas as situações. Corte uma planária em quatro pedaços e você terá quatro novos platelmintos em poucos dias. Tal como acontece com ratos, peixes-zebra e salamandras, uma ferida numa parte do corpo da planária parece desencadear uma resposta em tecidos mais distantes.

Wang queria entender como essas respostas eram coordenadas. Um mecanismo possível é a via da quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK). As células usam a via ERK para se comunicarem entre si e enviarem sinais na forma de ondas. Se o tecido for lesado, a célula mais próxima “transmite” essa informação às células vizinhas, que por sua vez a informam às suas vizinhas. Essa onda se propaga por todo o organismo numa espécie de jogo de telefone.

Agora há apenas um problema: pesquisas anteriores mostraram que as ondas ERK se movem muito lentamente para serem úteis. “Se eu propagar um sinal a 10 mícrons por hora, pode levar vários dias para percorrer um milímetro”, disse Wang. Nessa velocidade, os sinais são transmitidos muito lentamente de uma área do verme para outra para ajudar na cicatrização e regeneração de feridas.

Compreender o que ativa e desativa a regeneração pode levar a avanços nos tratamentos e intervenções médicas, inclusive com efeitos relacionados ao câncer. Fonte da imagem: Wang Lab/Escola de Engenharia da Universidade de Stanford

Isso pode não ser um problema para os humanos. Nosso sistema circulatório pode permitir que os sinais viajem rapidamente por todo o corpo. Mas as planárias não possuem um sistema circulatório para acelerar esse processo.

Assim, Wang e seus colegas começaram a rastrear a propagação das ondas ERK de uma extremidade à outra do animal. Eles descobriram que os sinais viajavam mais de 100 vezes mais rápido do que antes. Em vez de se propagarem ao longo das células musculares extralongas da parede corporal, as ondas ERK propagam-se ao longo das células musculares extralongas da parede corporal. Essas células atuam como "rodovias", acelerando sinais de uma extremidade à outra do corpo. Não dias, mas horas.

Os sinais foram rápidos o suficiente para ajudar no tratamento, mas ainda não sabiam se todo o corpo estava envolvido.

Para descobrir, Fan Yuhang, um estudante de pós-graduação do laboratório de Wang, cortou a cabeça da planária. Normalmente, a cabeça de uma planária crescerá rapidamente a partir do corpo restante após a decapitação. Mas Fan bloqueou o sinal ERK de viajar para a metade posterior do organismo para testar se as ondas ERK eram responsáveis ​​pela coordenação das respostas de cura de longa distância. Quando a sinalização ERK é bloqueada, a cabeça não só cura mais lentamente: ela não se regenera de todo.

Em seguida, Fan questionou se seria possível “resgatar” o processo de regeneração e testou isso removendo a cauda da planária, o que alertaria o tecido da cauda sobre danos. A cauda voltou a crescer e, surpreendentemente, a cabeça também voltou a crescer.

“O que é realmente interessante é que podemos ajustar o intervalo entre as amputações”, disse Wang. Se você cortar a cauda da planária algumas horas após a lesão inicial, poderá reiniciar o processo de cura bloqueado. Mas se você esperar muito, nenhum deles se regenerará.

“O que isto significa é que existe um sistema no organismo que vota para dizer: ‘OK, agora devemos cultivar alguma coisa’, e todos têm de concordar”, disse Wang. Mesmo as células mais distantes têm direito a voto.

Muitos animais – como planárias, estrelas do mar e salamandras – exibem habilidades curativas e regenerativas que excedem em muito as dos humanos. Compreender por que não temos esta capacidade pode levar a avanços nos tratamentos e intervenções médicas, inclusive com efeitos relacionados com o cancro.

“Nenhum de nós quer que o tecido fique em constante estado de lesão. Isso pode levar ao câncer”, explica Wang. Sua pesquisa mostra que mesmo nesses vermes, que possuem incríveis habilidades regenerativas, na maioria das vezes, a regeneração fica “desligada” até que todo o corpo concorde que é hora de “ligar”.

Além disso, quando Wang e os seus colegas rastrearam as ondas ERK que se espalhavam pelas planárias, notaram centenas de genes sendo ativados e desativados. Embora humanos e planárias sejam parentes muito distantes, compartilhamos muitos dos mesmos genes.

“Isto dá-nos um ponto de entrada para rastrear estes genes, o que nos permite descobrir como os animais se regeneram enquanto controlam o risco de crescimento descontrolado do cancro”.